?摘要

關(guān)于炎癥/感染/免疫激活與腫瘤患者預(yù)后的相關(guān)性，許多研究都從原因和結(jié)果的不同方面進(jìn)行了很久的探討。對(duì)于腫瘤相關(guān)抗原/肽段、免疫細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子通路/表達(dá)、腫瘤微環(huán)境以及腫瘤免疫抑制及激活的理解在過去的十年內(nèi)不斷地進(jìn)步著，而且獲得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。

這些認(rèn)識(shí)為我們打開了通往新時(shí)代的大門，如腫瘤免疫疫苗、免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑以及抗腫瘤病毒的研究等等。目前分子治療在肺癌中的應(yīng)用越來越廣泛，如EGFR酪氨酸激酶抑制劑以及ALK融合基因抑制劑等藥物可以有效地提高特定肺癌的生存時(shí)間，但盡管如此，總體的非小細(xì)胞肺癌五年生存率仍低于20%。

肺癌不像其他類型的腫瘤那樣，如惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌以及神經(jīng)纖維瘤等等，研究發(fā)現(xiàn)這些腫瘤在進(jìn)行免疫治療時(shí)會(huì)獲得顯著的自發(fā)緩解。肺癌的組織類型對(duì)免疫治療的效果不佳，可能是與免疫抑制腫瘤微環(huán)境有關(guān)，或者/以及缺乏免疫識(shí)別過程。在定義了研究對(duì)象之后，關(guān)于持續(xù)免疫反應(yīng)以及化療、放療、抗腫瘤病毒以及其他加強(qiáng)免疫反應(yīng)的腫瘤抑制介質(zhì)等研究使得免疫治療藥物的前景仍然非常光明。

這篇綜述的目的是介紹近5年來有關(guān)肺免疫治療方面的研究以及近期的臨床非小細(xì)胞肺癌肺癌免疫治療藥物的臨床試驗(yàn)。

介紹

肺癌是全球癌癥死亡率第一位的腫瘤，每年可增加大約130萬新發(fā)病例。大約80-85%的新診斷的肺癌為非小細(xì)胞肺癌，如腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌等等，以及15-20%的小細(xì)胞肺癌。在大多數(shù)的病例當(dāng)中，患者就診時(shí)已經(jīng)是不可切除的病變或者無法治愈的疾病狀態(tài)。

局部進(jìn)展期或者一般情況較好的非小細(xì)胞肺癌患者可以接受同步放化療，聯(lián)合或不聯(lián)合手術(shù)治療，這樣可以獲得平均8個(gè)月的無疾病進(jìn)展生存，但是5年總生存率仍小于15%。就診時(shí)已經(jīng)診斷為晚期肺癌的患者可接受新型的細(xì)胞毒治療藥物，如培美曲塞等（17個(gè)月的中位總生存時(shí)間），或者針對(duì)腺癌的靶向治療藥物，如第二代小分子EGFR靶向藥物（24個(gè)月的中位總生存時(shí)間），或者ALK抑制劑（20個(gè)月的中位總生存時(shí)間）等等，盡管如此，進(jìn)展期疾病的總生存時(shí)間僅僅只是獲得了有限的提高。

在過去的十年內(nèi)，人們對(duì)于腫瘤與免疫系統(tǒng)是如何相互作用的有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)癌癥可能使發(fā)生了免疫逃逸現(xiàn)象等，這使得人們打開了一扇通往腫瘤免疫治療的新的大門，幫助我們突破了傳統(tǒng)治療策略的瓶頸。

兩類非小細(xì)胞肺癌方面的免疫治療策略目前正在臨床試驗(yàn)當(dāng)中，這包括通過癌癥免疫疫苗來加強(qiáng)機(jī)體對(duì)于腫瘤的免疫作用，以及通過使用免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑來攻克腫瘤的免疫抑制作用。

癌癥疫苗

癌癥疫苗是一種有生物活性的前體，可以“訓(xùn)練”免疫系統(tǒng)對(duì)抗已知的腫瘤。一種有效的腫瘤疫苗，應(yīng)當(dāng)能夠特異性地錨定到某種特定腫瘤的抗原上，如腫瘤相關(guān)性抗原等，而這種抗原經(jīng)?？梢栽诨颊叩难h(huán)系統(tǒng)中檢測到升高?！恳呙缭诮M織學(xué)上一般是糖肽、重組蛋白或者完整的腫瘤細(xì)胞前體（已經(jīng)消除復(fù)制功能）等；然而，因?yàn)榭乖淖钸m合激活激活抗原提呈細(xì)胞（APC），疫苗經(jīng)常被免疫輔助因子或者免疫刺激因子激活，而這些通常是以沒有活性的病原或者其他非特異性免疫刺激物的形式出現(xiàn)的。

癌癥疫苗首先接納抗原提呈細(xì)胞，之后抗原提呈細(xì)胞會(huì)遷移至最近的引流區(qū)淋巴結(jié)，隨后激活T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞。特異性的T細(xì)胞會(huì)隨后分化及擴(kuò)增至腫瘤特異性效應(yīng)細(xì)胞，錨定到腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中，會(huì)以初始的抗原作為宿主生長。

非常有趣的一項(xiàng)研究，就是觀察是否當(dāng)細(xì)胞進(jìn)行了細(xì)胞毒藥物或者放療的處理之后，免疫治療劑的效果會(huì)加強(qiáng)，因?yàn)橛醒芯空J(rèn)為細(xì)胞毒藥物等刺激會(huì)使抗原充分地暴露在免疫系統(tǒng)當(dāng)中。目前應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的免疫治療藥物接下來會(huì)詳細(xì)地進(jìn)行介紹。

BELAGENPUMATUCEL-L

BELAGENPUMATUCEL-L是一個(gè)從4種輻照過的人類非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中制備的同種異體型腫瘤疫苗，這4種細(xì)胞系分別為“SK-LU-1”（腺癌）、NCI-H460（大細(xì)胞癌）、NCI-H520和Rh2（鱗癌，且進(jìn)行了抗TGF-β基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染）。TGF-β水平的升高經(jīng)?？赏ㄟ^對(duì)抗NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）和樹突狀細(xì)胞來抑制機(jī)體對(duì)于癌癥的免疫功能。不僅如此，非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后也與TGF-β的水平密切相關(guān)。

在第一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中，使用的是皮膚內(nèi)注射的疫苗，納入的受試者是II-IV期有著較低腫瘤負(fù)荷，并且完成了或者拒絕了傳統(tǒng)治療的患者，他們對(duì)于疫苗的耐受性較好。在進(jìn)展期腫瘤當(dāng)中采用高劑量免疫質(zhì)量的預(yù)后優(yōu)于低劑量的患者，統(tǒng)計(jì)學(xué)獲得顯著性差異。第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)是為初治的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌設(shè)計(jì)的，它獲得了長達(dá)19個(gè)月的中位總生存。有趣的是，在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)當(dāng)中，這個(gè)疫苗同時(shí)誘導(dǎo)出了細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為細(xì)胞毒性細(xì)胞因子水平和IgG、IgM水平同時(shí)的升高。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)，稱為STOP試驗(yàn)，納入了的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的患者，最初采用含鉑方案的化療，之后進(jìn)行免疫治療。這項(xiàng)研究在2013年的歐洲癌癥大會(huì)上進(jìn)行了展示，它獲得了20.3個(gè)月的總生存時(shí)間，相比對(duì)照組17.8個(gè)月稍有提高，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。也就是說盡管總生存時(shí)間稍有延長，但是STOP研究并未達(dá)到自身設(shè)定的主要研究終點(diǎn)。另外一方面，這項(xiàng)研究說明了在兩個(gè)亞組當(dāng)中免疫治療可以獲得較長的生存，分別是非腺癌患者以及IIIB/IV期，并且在進(jìn)行了初始化療12周內(nèi)便開始進(jìn)行免疫治療的患者。

TG4010

TG4010是Ankara病毒載體進(jìn)行重組修飾后所得到的，它可以表達(dá)MUC1和白介素2。MUC1是一種跨膜糖蛋白，它在正常的管道上皮中都有表達(dá)，如乳腺、前列腺、肺、胃、膀胱和汗腺等。它的正常功能是與黏蛋白的形成有關(guān)，然而，在腫瘤當(dāng)中它的作用發(fā)生了改變，過量的糖蛋白表達(dá)會(huì)導(dǎo)致免疫活性的產(chǎn)生。高度的MUC1表達(dá)可以增加癌癥的侵襲性，導(dǎo)致肺癌患者的不良預(yù)后。不僅如此，MUC1的過度表達(dá)也會(huì)激活PI3K和AKT通路，導(dǎo)致腫瘤的增殖。

首先進(jìn)行的Ⅱ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)納入了65例Ⅲ/Ⅳ的非小細(xì)胞肺癌患者，研究表明無論是TG4010聯(lián)合化療，還是TG4010單藥治療，病情進(jìn)展后進(jìn)行兩種方案的耐受性都較好。而聯(lián)合用藥組的緩解率為30%，單藥組為0%，然而聯(lián)合用藥組的中位生存時(shí)間和1年生存率卻更低。

盡管如此，一個(gè)大型、開放的ⅡB期隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中。這項(xiàng)研究納入了148例ⅢB/Ⅳ期的非小細(xì)胞肺癌患者，并平均隨機(jī)分為了TG4010聯(lián)合化療組，以及化療組（吉西他濱+順鉑方案）。主要研究終點(diǎn)方面，聯(lián)合用藥組的6個(gè)月無疾病進(jìn)展生存率為43%，化療組為35%。客觀緩解率在聯(lián)合用藥組更高，為41.9%比對(duì)照組的28.4%，聯(lián)合用藥組的中位總生存時(shí)間更長，為23.3個(gè)月比對(duì)照組的12.5個(gè)月，統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異。

在這項(xiàng)研究當(dāng)中，基線水平有著更高NK細(xì)胞表面分子標(biāo)志物（CD16+CD56+CD69+）陽性的患者預(yù)后更差。于是，這些分子標(biāo)志物可被用作預(yù)測TG4010有效性和安全性。值得注意的是，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了TG4010在進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者中的三期臨床試驗(yàn)，同時(shí)要求這組患者NK細(xì)胞的活化水平是正常的。

目前在歐洲和美國同時(shí)就IV期非小細(xì)胞肺癌患者在進(jìn)行一項(xiàng)IIB/III期的大型雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較的是一線治療聯(lián)合或不聯(lián)合TG4010免疫治療產(chǎn)品的差異，該研究稱作TIME試驗(yàn)。

BLP25

BLP25（Tecemotide）也被稱為L-BLP25以及Stimuvax，它是一種從免疫輔助單磷脂酰脂A（CPA），以及3種脂質(zhì)成分（膽固醇，豆蔻甘油以及磷脂酰甘油）中獲得的脂類疫苗。這些脂質(zhì)成分有著25個(gè)氨基酸的MUC1 TAA的合成核心肽，可以消除小鼠肺腫瘤模型以及患者肺癌的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

近期研究發(fā)現(xiàn)，采用MUC1.TG肺癌小鼠模型證實(shí)了用環(huán)磷酰胺及BLP25聯(lián)合預(yù)處理后，可以有效地激活Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)，以及其他炎癥因子，如IP-10，MIG，KC，MCP-1以及MIP-1α等可以通過抑制調(diào)節(jié)T細(xì)胞來增加體液及細(xì)胞在疫苗介導(dǎo)下的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

一項(xiàng)ⅡB期臨床試驗(yàn)納入了171例ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，這些患者都是在一線化療或放化療中獲得穩(wěn)定或者臨床緩解的患者，主要研究終點(diǎn)是總生存以及治療的毒性反應(yīng)，次要研究終點(diǎn)是生活質(zhì)量及疫苗引起的免疫反應(yīng)?；颊弑浑S機(jī)分至BLP25聯(lián)合最佳支持治療組以及單獨(dú)最佳支持治療組。BLP25或者安慰劑隨后予患者每周皮下注射一次，進(jìn)行8周治療，之后每周進(jìn)行6次，直到疾病進(jìn)展或者出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。

BLP25組的所有患者預(yù)先接受了低劑量CPA的疫苗。盡管在免疫治療組的中位生存時(shí)間延長了4.2個(gè)月，但是統(tǒng)計(jì)學(xué)并沒有顯著性的差異。除此之外，BLP25治療組的患者3年的總生存率顯著性高于對(duì)照組（31%比17%, p =0.035）。

有趣的是，在ⅢB期局部進(jìn)展期亞組的患者當(dāng)中，可以觀察到17.3個(gè)月總生存的顯著延長以及生活質(zhì)量的顯著提高。是否腫瘤負(fù)荷較小，或者曾經(jīng)接受過多學(xué)科治療的患者更有可能會(huì)從免疫治療中獲益，目前還并不清楚。在BLP25治療組只發(fā)現(xiàn)20%的患者存在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，這可能使由于淋巴結(jié)的活性由于技術(shù)原因在收集及轉(zhuǎn)運(yùn)的過程中發(fā)生了降低的原因。

在這些研究結(jié)論的基礎(chǔ)上，兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)得到了開展。激活非小細(xì)胞肺癌抗原免疫反應(yīng)的研究（START研究）是一項(xiàng)國際的、隨機(jī)雙盲研究，旨在評(píng)估在接受化療之后獲得疾病穩(wěn)定或緩解的III期非小細(xì)胞肺癌中進(jìn)行BLP25的維持治療的效果。這項(xiàng)研究始于2007年，納入了1513例全球來自33個(gè)國家264個(gè)中心的患者。

不幸的是，在前期實(shí)驗(yàn)性治療的過程中，一例接受BLP25治療的黑色素瘤患者出現(xiàn)了致死性的腦炎，于是FDA暫停了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)長達(dá)135天的時(shí)間，這次暫停從理論上講并不能對(duì)研究產(chǎn)生影響，但是也造成了274例患者的出組。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組之間的1-3年的中位生存沒有顯著性的差異。

很有趣的一點(diǎn)是，在進(jìn)行同步放化療亞組患者中，進(jìn)行免疫治療的患者預(yù)后明顯好，為30.8個(gè)月，高出對(duì)照組10.2個(gè)月。然而，在接受序貫放化療的患者亞組中就沒有發(fā)現(xiàn)這種差異。第二項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)稱為INSPIRE試驗(yàn)，這是一項(xiàng)雙盲隨機(jī)試驗(yàn)，而且目前仍在進(jìn)行當(dāng)中，準(zhǔn)備納入在亞洲范圍內(nèi)除日本外420例III期非小細(xì)胞肺癌患者。

MAGE-A3

人類黑色素瘤抗原（MAGE）-A，-B，-C是一個(gè)基因家族，它是胚胎來源的正常表達(dá)抗原，也在人類特殊免疫組織部位表達(dá)。盡管說，這些抗原表達(dá)在睪丸精原細(xì)胞及胎盤滋養(yǎng)層中，由于缺乏I型人類白細(xì)胞抗原（HLA），這些抗原無法呈遞至機(jī)體的免疫細(xì)胞。也就是說，在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)I型的HLA可使細(xì)胞具備免疫特性。諸如黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、食管癌以及肺癌的腫瘤細(xì)胞可表達(dá)此類抗原，因而它被認(rèn)為是腫瘤相關(guān)性抗原。MAGE-A3是這個(gè)家族基因的一個(gè)亞型，在早期（35%）及進(jìn)展期（55%）肺癌中的表達(dá)存在差異，于是被認(rèn)為是免疫治療的一個(gè)非常好的靶點(diǎn)。

MAGE-A3疫苗是由重組的全場MAGE-A3、作為免疫輔助因子的嗜血桿菌蛋白D以及免疫激活因子AS02B 或 AS15組成的。選擇全長型蛋白的原因是為了產(chǎn)生免疫顯性表型，從而可以呈遞至I型及II型HLA，隨后激活CD4及CD8 T細(xì)胞。T細(xì)胞的效應(yīng)可以通過各種形式表現(xiàn)，如Th細(xì)胞效應(yīng)，以及T殺傷細(xì)胞效應(yīng)，Th17細(xì)胞，以及記憶性T細(xì)胞，都可以作為免疫效應(yīng)器發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。

近期的一篇文章證實(shí)了MAGE-A3疫苗激活免疫系統(tǒng)的作用，它在黑色素瘤及非小細(xì)胞肺癌中報(bào)告了84個(gè)基因所組成的一個(gè)“基因簽名”。這些基因都參與IFN-γ通路，獲得性免疫，以及負(fù)責(zé)T細(xì)胞活化和歸巢的特定趨化因子。當(dāng)在這些“基因簽名”陽性的患者中應(yīng)用MAGE-A3型疫苗時(shí)，使用疫苗的患者生存似乎生存可以獲益。除此之外，當(dāng)不考慮“基因簽名”時(shí)，使用疫苗并未發(fā)現(xiàn)任何生存優(yōu)勢，這說明“基因簽名”可以作為一種指示免疫治療有效性的分子標(biāo)志物來使用。

為了評(píng)估MAGE-A3在肺癌術(shù)后輔助治療中的作用，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)納入了182例完整手術(shù)切除的MAGE-A3陽性的ⅠB/Ⅱ期患者，并且隨機(jī)分成了兩組，接受MAGE-A3或安慰劑的輔助治療。盡管所有接受MAGE-A3疫苗的患者都產(chǎn)生了抗MAGE-A3的IgG抗體，說明這個(gè)疫苗激活了機(jī)體的免疫反應(yīng)，兩組之間在無疾病進(jìn)展生存、總生存方面并未發(fā)現(xiàn)顯著性的差異。當(dāng)采用森林圖進(jìn)行生存危險(xiǎn)因素的分層分析時(shí)，在不同腫瘤分期、組織類型以及手術(shù)切除技術(shù)一致的前提下，使用MAGE-A3疫苗的患者預(yù)后明顯更好。這個(gè)研究主要的受限在于樣本量較小以及缺乏術(shù)后輔助化療，而在后面的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中這一點(diǎn)得到了糾正。

MAGRIT是目前最大的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌免疫輔助治療的研究，它旨在探尋MAGE-A3疫苗在MAGE-A3陽性的完整切除的IB，Ⅱ和ⅢA期非小細(xì)胞肺癌患者中的有效性，另外就是觀察疫苗治療的安全性和毒性反應(yīng)。這項(xiàng)研究啟動(dòng)于2007年，從33個(gè)國家400個(gè)臨床試驗(yàn)中心納入了2270名患者，這些患者接受了完整的手術(shù)切除，隨后進(jìn)行/或未進(jìn)行輔助化療，隨后以2:1的比例隨機(jī)分為兩組。不幸的是，研究組的主任在2014年4月宣布MAGRIT試驗(yàn)中止，原因是該試驗(yàn)未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)，在無疾病進(jìn)展生存方面并未發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組與安慰劑組之間的任何差異。亞組分析目前正在進(jìn)行當(dāng)中，目前還不清楚哪些亞組患者最可能從疫苗治療中獲益。

其他疫苗

目前也有一些其他疫苗正在進(jìn)行臨床前試驗(yàn)，或者早期的人體臨床試驗(yàn)。其中一個(gè)采用的是抗原PRAME，它參與維A酸受體抑制，盡管在正常組織中也有低度表達(dá)，它在黑色素瘤及非小細(xì)胞肺癌中都是高表達(dá)的，因此可以作為一個(gè)疫苗靶點(diǎn)。目前正在早期非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行試驗(yàn)的，是一個(gè)進(jìn)行PRAME重組的脂類藥物，它包含免疫輔助因子AS15，這項(xiàng)研究正在招募志愿者，并且準(zhǔn)備進(jìn)行一個(gè)劑量爬坡試驗(yàn)。另外一項(xiàng)研究針對(duì)的靶點(diǎn)是表皮生長因子配體，并且聯(lián)合環(huán)磷酰胺進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。有關(guān)細(xì)胞治療及抗腫瘤病毒制備的，包含了一系列各種抗原或者免疫激活因子的產(chǎn)品目前在不斷的研發(fā)之中。

免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑

獲得性免疫的啟動(dòng)是一種復(fù)雜的發(fā)生在抗原提呈細(xì)胞及T細(xì)胞之間的多層面的反應(yīng)過程。在T細(xì)胞的激活和抑制免疫反應(yīng)信號(hào)之間需要嚴(yán)密而精確的平衡，否則會(huì)導(dǎo)致自身免疫過強(qiáng)或過度抑制的問題。抗原提呈細(xì)胞接受外來的抗原，進(jìn)行加工，之后在II型HLA的幫助下在它本身細(xì)胞表面表達(dá)這種抗原，接下來效應(yīng)T細(xì)胞便會(huì)與所有攜帶這種抗原的細(xì)胞表面結(jié)合，發(fā)揮殺傷作用。

第二種通路是通過CD28通過抗原提呈細(xì)胞表面CD86的幫助，結(jié)合至T細(xì)胞表面之后共同激活。在這些特異性關(guān)聯(lián)的作用下，T細(xì)胞得到激活，并且分泌諸如IL-2一類的細(xì)胞因子，可以激活T細(xì)胞克隆增殖。為了避免自身免疫反應(yīng)的發(fā)生，T細(xì)胞的增殖受到CTLA-4的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，這是表達(dá)在激活T細(xì)胞表面上的分子。

CTLA-4稱為細(xì)胞毒T細(xì)胞淋巴抗原4，是免疫球蛋白超家族的一名成員，它可以以相比于CD28更高的親和力結(jié)合到B7-2上，因此當(dāng)它表達(dá)時(shí)，T細(xì)胞的效應(yīng)會(huì)下降。不僅如此，CTLA-4也可以由T調(diào)節(jié)細(xì)胞產(chǎn)生，從而抑制T細(xì)胞效應(yīng)的過度。CTLA-4在免疫反應(yīng)的早期就會(huì)產(chǎn)生，它受到區(qū)域淋巴結(jié)抗原提呈細(xì)胞以及未處理T細(xì)胞水平的影響。

另外一種廣泛研究的免疫反應(yīng)節(jié)點(diǎn)調(diào)節(jié)因子就是程序化死亡受體-1（PD-1）分子。PD-1是表達(dá)在激活型T細(xì)胞表面的，而它的配體PDL-1表達(dá)在巨噬細(xì)胞表面，并且可以在上皮、內(nèi)皮以及腫瘤細(xì)胞中被誘導(dǎo)激活。PD-1也可以結(jié)合到PDL-2上，PDL-2主要表達(dá)在抗原提呈細(xì)胞以及一些腫瘤細(xì)胞上。和CTLA-4的負(fù)反饋調(diào)節(jié)不同的是，PD-1/PDL-1在效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮作用時(shí)，是處于外周組織或者腫瘤組織當(dāng)中的。CTLA-4和PD-1都可以通過抑制性抗體的對(duì)抗，來加強(qiáng)T細(xì)胞的活化和腫瘤的免疫活性，從而作為癌癥的輔助治療藥物。

IPILIMUMAB

IPILIMUMAB也名為MDX-010或MDX-101，它是一種人類對(duì)抗CTLA-4的小分子單克隆抗體。IPILIMUMAB可以阻斷CTLA-4與它的配體B7-2的關(guān)聯(lián)，從而導(dǎo)致T細(xì)胞的活化、增殖、細(xì)胞毒因子的誘導(dǎo)以及腫瘤抑制。I/II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了在幾種腫瘤當(dāng)中IPILIMUMAB的安全性和耐受性，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是腸炎、肝臟毒性、皮疹以及垂體炎/垂體功能減退等等。除此之外，在III期臨床試驗(yàn)當(dāng)中，IPILIMUMAB可以顯著提高黑色素瘤患者的總生存時(shí)間。

目前有兩項(xiàng)同時(shí)進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)采用IPILIMUMAB及化療的方法，針對(duì)的分別是廣泛期小細(xì)胞肺癌以及進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者。這些研究的主要研究終點(diǎn)是免疫相關(guān)的無疾病進(jìn)展生存。次要研究終點(diǎn)則包括無疾病進(jìn)展生存、總體反應(yīng)率、免疫相關(guān)總體反應(yīng)率、總生存以及安全性等等。

患者被隨機(jī)分至3組，安慰劑/單用化療6個(gè)周期，以及同步IPILIMUMAB聯(lián)合化療（4種劑量的IPILIMUMAB/化療，之后進(jìn)行2種劑量的安慰劑/化療；或者進(jìn)行分階段的治療，先進(jìn)行化療，后進(jìn)行同步IPILIMUMAB聯(lián)合化療）。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)分階段IPILIMUMAB治療，而不是同步治療，可以顯著地提高小細(xì)胞肺癌及非小細(xì)胞肺癌患者的免疫相關(guān)無疾病進(jìn)展生存率，以及在非小細(xì)胞肺癌患者患者中可以提高總體無疾病進(jìn)展生存率，而單獨(dú)接受化療或者安慰劑的患者預(yù)后則不佳。這個(gè)現(xiàn)象可以解釋為，化療藥物促使腫瘤的抗原暴露至人體機(jī)體免疫之下，可以更好地激活T細(xì)胞反應(yīng)，從而增強(qiáng)免疫節(jié)點(diǎn)調(diào)節(jié)作用以及機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

值得注意的是，分階段IPILIMUMAB治療主要獲益的人群是非小細(xì)胞肺癌患者中的鱗癌患者。這與研究在鱗癌標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞浸潤增加是一致的。另外，研究也發(fā)現(xiàn)了一例有趣的病例，有一個(gè)系統(tǒng)性轉(zhuǎn)移的難治型非小細(xì)胞肺癌患者，接受了同步的解救放療以及IPILIMUMAB治療，結(jié)果竟然獲得了臨床的局部及遠(yuǎn)處的完全緩解，并且在治療后，病理學(xué)發(fā)現(xiàn)了腫瘤區(qū)浸潤了大量細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞伴腫瘤的退變，同時(shí)患者的腫瘤標(biāo)記物也恢復(fù)了正常。

在治療1年之后，從PET-CT上已經(jīng)看不到這個(gè)患者任何腫瘤的證據(jù)。兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，NCT01450761以及NCT01285609目前仍在招募受試者，它們分別針對(duì)的是廣泛期小細(xì)胞癌患者以及鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者，目的是為了對(duì)比IPILIMUMAB聯(lián)合化療對(duì)比單獨(dú)化療的生存差異。

NIVOLUMAB和 MK-3475

NIVOLUMAB AND MK-3475是完全人類抗體，可以抑制PD-1受體在激活T細(xì)胞上的表達(dá)。兩種藥物都可以通過PD-1表達(dá)在活化T細(xì)胞表面來阻斷PDL-1/2的連接，并隨后通過移除PD-1的抑制信號(hào)來增加T細(xì)胞活化。由于PDL-1是表達(dá)在特定的腫瘤表面，藥物的副作用理論上要輕于IPILIMUMAB。

一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)在難治性非小細(xì)胞肺癌患者中嘗試了3個(gè)濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者獲得了24%的2年生存率，中位總生存時(shí)間達(dá)9.9個(gè)月，毒副反應(yīng)非常輕微。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)是對(duì)比NIVOLUMAB和多西他賽在二線以上治療的效果，目前正在進(jìn)行當(dāng)中，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)納入了582個(gè)轉(zhuǎn)移型或復(fù)發(fā)型非鱗癌型非小細(xì)胞肺癌，主要研究終點(diǎn)是總生存，對(duì)比的是PD-1抑制劑與化療的效果。次要研究終點(diǎn)是確定無疾病進(jìn)展生存以及疾病相關(guān)癥狀進(jìn)展，并且評(píng)估PD-1阻斷劑的臨床效果。第二個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)剛剛在一批進(jìn)展期PD-1陽性的非小細(xì)胞肺癌患者中開展，患者隨機(jī)分配至NIVOLUMAB治療組以及化療組，研究準(zhǔn)備納入330名患者，預(yù)計(jì)研究于2017年進(jìn)行結(jié)果匯報(bào)。

研究人員宣布Ib期臨床試驗(yàn)的結(jié)果達(dá)到了24%的免疫相關(guān)反應(yīng)，中位總生存不到1年，毒副反應(yīng)輕微。有趣的是，6/9的患者都出現(xiàn)了免疫相關(guān)反應(yīng)，它們都高表達(dá)PDL-1，提示這有可能是免疫治療反應(yīng)的效果和生存情況的指示標(biāo)。目前仍然有6項(xiàng)I期和II期有關(guān)PDL-1阻斷抗體的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

總結(jié)

采用免疫系統(tǒng)的治療策略目前看來是一種可行的方法，而對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的治療來說，除此之外治療的手段也很有限。肺癌從組織類型上，似乎對(duì)免疫系統(tǒng)并不是十分敏感。然而，我們目前處在一個(gè)日新月異的時(shí)代，我們對(duì)于免疫系統(tǒng)復(fù)雜性的了解正在迅速地提高，免疫治療技術(shù)的應(yīng)用也在5年來迅速地開展開來，肺癌的疫苗以及免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑也正在不斷地革新。

然而在未來，目前已知的腫瘤微環(huán)境細(xì)胞亞群，比如T調(diào)節(jié)細(xì)胞、骨髓來源抑制細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞或者可溶性腫瘤免疫抑制調(diào)節(jié)因子，如吲哚胺、IL-6、IL-10以及其他細(xì)胞因子/趨化因子都有可能作為治療的靶點(diǎn)而存在。不止如此，采用免疫激活物構(gòu)建的溶瘤細(xì)胞病毒，或者聯(lián)用免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑，獲得性細(xì)胞免疫治療可能在臨床和基礎(chǔ)研究中有著非常廣闊的前景。