EGFR是否可作為胃食管癌的治療靶點(diǎn)?
在上消化道腫瘤中,表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因擴(kuò)增及其蛋白過(guò)表達(dá)十分常見(jiàn),且蛋白過(guò)表達(dá)還具有預(yù)后指導(dǎo)意義。隨著EGFR單克隆抗體及其酪氨酸激酶抑制劑的面世,研究者見(jiàn)證了大量針對(duì)進(jìn)展期或局部胃食管腫瘤(鱗狀細(xì)胞癌和腺癌)的隨機(jī)臨床試驗(yàn),但其結(jié)果均不甚理想。在此,研究者關(guān)注了一項(xiàng)發(fā)表在《Lancet Oncology》上的Siewert Ⅰ/Ⅱ型胃食管癌(包括鱗癌或腺癌)的二線治療COG臨床研究。(自ASCO Post)
COG試驗(yàn)隨機(jī)分配449例患者接受吉非替尼(易瑞沙)或安慰劑,主要研究終點(diǎn)為總生存期,次要研究終點(diǎn)為無(wú)疾病進(jìn)展期。研究結(jié)果顯示,接受吉非替尼患者的中位總生存期為3.73個(gè)月,而接受安慰劑組患者的中位總生存期為3.63個(gè)月,(HR=0.9,P=0.29),接受吉非替尼的患者較比安慰劑組的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間長(zhǎng)0.4個(gè)月(HR=0.80,P=0.02)
相關(guān)研究
盡管胃食管腫瘤患者的EGFR的過(guò)表達(dá)非常常見(jiàn),但是吉非替尼確實(shí)未能有效延長(zhǎng)該類患者的總生存期,在推測(cè)其中原因之前,我們首先應(yīng)回顧一下其他兩項(xiàng)既往報(bào)道,但都以失敗為結(jié)局的轉(zhuǎn)移性胃食管癌或胃癌抗EGFR研究—EXPAND與REAL-3。
EXPAND研究隨機(jī)分配患者接受卡培他濱+順鉑方案聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗,本研究未能達(dá)到其主要研究終點(diǎn),聯(lián)合用藥組患者中位無(wú)疾病進(jìn)展期為4.4個(gè)月,而單純化療組為5.6個(gè)月(HR=1.09,95%CI 0.92~1.29,P=0.32)。
REAL-3研究則由于患者總生存期明顯太短而提前終止。本研究是將患者分為EOC(表柔比星,奧沙利鉑,卡培他濱)方案聯(lián)合或不聯(lián)合帕尼單抗治療兩組。單純化療組總生存期達(dá)到11.3個(gè)月,而聯(lián)合用藥組僅為8.8個(gè)月(HR=1.37,95%CI 1.07~1.76,P=0.013),并且針對(duì)腫瘤組織的分子進(jìn)行探索性分析后,并未能找到可以預(yù)測(cè)帕尼單抗療效的生物標(biāo)志物。
此外還有兩項(xiàng)應(yīng)用EGFR單抗聯(lián)合放化療局布胃食管腫瘤的臨床研究。首先是RTOG0436,這一項(xiàng)Ⅲ期研究以紫杉醇+順鉑+放療聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗治療不可切除的食管癌患者,聯(lián)用西妥昔單抗組患者的總生存期并未觀察到顯著延長(zhǎng)。
另一項(xiàng)SCOPE1研究隨機(jī)分配食管腺癌及鱗狀細(xì)胞癌患者接受卡培他濱+順鉑+放療聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗,本項(xiàng)研究由于中期分析結(jié)果不理想而提前終止,接受西妥昔單抗治療組患者的中位總生存期為22.1個(gè)月(95%CI 15.1~24.5),而對(duì)照組患者的中位生存期卻達(dá)到了25.4個(gè)月(95% CI 20.5~37.9)。
驅(qū)動(dòng)基因突變
食道鱗狀細(xì)胞癌患者腫瘤的EGFR過(guò)表達(dá)率高達(dá)60%~70%,并且還有28%患者的腫瘤中可以檢測(cè)到EGFR基因擴(kuò)增,而這些基因突變則與對(duì)放化療不敏感和預(yù)后不良有相關(guān)性。然而,在COG研究中,鱗癌患者所占比例較小,僅占20%左右,在腺癌患者中卻觀察到吉非替尼可能會(huì)對(duì)總生存有獲益趨勢(shì),這可能提示EGFR在胃食管腫瘤中的過(guò)表達(dá)可能并不是一個(gè)理想的治療靶點(diǎn)。在胃癌中,盡管EGFR的擴(kuò)增率較低,但EGFR的表達(dá)率卻與食管癌相當(dāng),并且EGFR表達(dá)率還是胃癌患者的預(yù)后因素之一。
探尋具有臨床意義的生物標(biāo)志物一直是一項(xiàng)非常具有挑戰(zhàn)性的工作,盡管已經(jīng)有類似KRAS、ERRB2、ALK重排、BRAF等成功典范,但總體而言,驗(yàn)證失敗的概率卻非常高。其實(shí), EGFR基因在食管癌中盡管表達(dá)量可觀,但由于其可能并不是處于上游主導(dǎo)地位的驅(qū)動(dòng)基因,盡管可以對(duì)其有效干預(yù),但目前來(lái)看其臨床療效并不十分令人滿意。人類的基因組結(jié)構(gòu)、功能之復(fù)雜、龐大,近期尚無(wú)法清楚解釋很多問(wèn)題。
Vogelstein 等最近提出,通過(guò)靶向藥物想要根治轉(zhuǎn)移性疾病的理念是不現(xiàn)實(shí)的。一個(gè)致癌基因從正常細(xì)胞或者干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成腫瘤往往要經(jīng)歷數(shù)十年。腫瘤細(xì)胞要有12條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路才能存活。腫瘤的驅(qū)動(dòng)突變基因的其實(shí)非常難以知其所以然,而將治愈進(jìn)展期腫瘤作為研究焦點(diǎn)上,在現(xiàn)階段來(lái)看,確實(shí)非常難以實(shí)現(xiàn)。而通過(guò)檢查血液等生物標(biāo)志物,盡可能將腫瘤發(fā)現(xiàn)、處理于初始階段,才是最有可能將腫瘤治療效果大大提升的希望所在。
多種機(jī)制
胃食道腫瘤多項(xiàng)臨床研究中所發(fā)現(xiàn)的EGFR通路確實(shí)有多種機(jī)制將其上調(diào),因此對(duì)EGFR單個(gè)通路的直接阻止就會(huì)失效或收效甚微。Hippo信號(hào)通路負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)器官的大小及細(xì)胞的增殖。YAP1是HIPO信號(hào)通路中下游主要效應(yīng)器,在很多種類腫瘤中,YAP1受到很多其上游的激酶及激酶下游的效應(yīng)蛋白—Mst1/2、Sav1、Lats1/2的調(diào)控,而這三個(gè)蛋白均有腫瘤抑制作用。
在小鼠模型中,條件性敲除這些抑癌基因都會(huì)導(dǎo)致腫瘤的形成及器官體積的增加,很大程度上都是由于YAP1上調(diào)的原因。而在轉(zhuǎn)基因小鼠模型當(dāng)中,YAP1的組織特異性表達(dá)導(dǎo)致腫瘤組織過(guò)度生長(zhǎng)和形成。
在HIPPO通路敲除的小鼠肝癌模型中,EGFR被頻繁激活。Reddy等最近報(bào)道,EGFR信號(hào)通路中,EGFR-RAS-MAPK這一級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活YAP1后,促進(jìn)了Ajuba家族蛋白WTIP的磷酸化,并促使WTIP綁定到了Lats1/2蛋白之上。因此理論上來(lái)看,如果能夠聯(lián)合抑制一個(gè)或多個(gè)信號(hào)通路才可以獲得更佳效果。上述討論的臨床研究都沒(méi)有基于EGFR或其他生物標(biāo)志物的表達(dá)水平而挑選患者。然而,針對(duì)這一群體患者,研究者很難獲得某一假定抑制劑的預(yù)測(cè)性標(biāo)志物。
總而言之,研究者認(rèn)為還需要就胃食道腫瘤的基因組功能及結(jié)構(gòu)進(jìn)行更加深入的研究,與此同時(shí),我們還需要綜合應(yīng)用例如疫苗、抗體、細(xì)胞治療、細(xì)胞程序性死亡抑制劑等手段,充分動(dòng)員人體免疫系統(tǒng)的力量來(lái)更好地抗擊腫瘤。
(編譯 王東亮)
