美國芝加哥大學Chenan Zhang等在一項關(guān)于端粒長度與5種常見癌癥風險關(guān)系的大型基因研究中使用孟德爾隨機法對比50 000例肺癌病例和60 000例對照的端粒長度后發(fā)現(xiàn)，長端粒與肺腺癌風險增加有關(guān)。端粒長度每增加1000個堿基對，罹患肺腺癌的風險就增加一倍以上。除了肺癌，只有前列腺癌的罹患風險與長端粒中度正相關(guān)。而端粒長度與其他癌癥類型或亞型之間并沒有顯著關(guān)聯(lián)。更令人驚奇的是，縮短的端粒與癌癥風險并沒有關(guān)系。(Hum Mol Genet.2015年8月6日在線版)

該研究運用了一種新的方法來衡量端粒長度的遺傳易感性，而不是采用生理學方法，后者常被年齡、生活方式等混雜因素所影響。

“該研究為長端粒與肺腺癌風險增加之間的關(guān)系提供了有力的證據(jù)。”芝加哥大學公共健康學副教授Brandon Pierce博士說，“流行的假說一直是短端粒對健康有害，但現(xiàn)在看來，這并不適用于一些癌癥?！?/p>

端粒是防止染色體末端受到傷害的DNA保護帽。細胞分裂時一部分端粒DNA會丟失，導致端粒長度隨時間推移而縮短，這被認為是觸發(fā)細胞死亡或基因組不穩(wěn)定的延時“導火索”。

縮短的端粒涉及衰老和心血管疾病，但其與癌癥風險的關(guān)系并不明確。端粒會因為年齡、生活方式、腫瘤進展等因素而發(fā)生巨大變化。因此，關(guān)于癌癥風險與端粒長度直接關(guān)系的研究一直以來十分難以開展。

為了解決這個問題，Pierce博士和Zhang等運用了孟德爾隨機法，這是一種基于遺傳因素來計算端粒長度的方法。既往全基因組計劃曾鑒定出一些與端粒長度有關(guān)的基因，即使端?？s短，這些基因也保持不變。基于上述結(jié)果，他們創(chuàng)造了一種基因多樣性組合評分法，這種方法考慮到了癌癥風險對比研究的公正性。

該團隊自GAME-ON(Genetic Associations and Mechanisms in Oncology)網(wǎng)絡(luò)調(diào)用了50 000例癌癥病例數(shù)據(jù)和60 000例對照數(shù)據(jù)，旨在研究端粒長度與乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌及前列腺癌(及各類癌癥亞型)罹患風險的關(guān)系。

結(jié)果顯示，端粒越長，其與肺癌風險增加的關(guān)系越顯著，特別是肺腺癌，端粒長度每增加1000個堿基對，肺腺癌的風險就增加一倍以上。但縮短的端粒與癌癥風險并沒有關(guān)系。除了肺癌，只有前列腺癌罹患風險與長端粒中度正相關(guān)。

“孟德爾隨機法是一個重要的工具，它讓我們檢測在端粒長度時避免了物理學測量所伴隨的某些偏差?！敝ゼ痈绱髮W公共健康學畢業(yè)生，該研究的作者Chenan Zhang說，“端粒長度與肺腺癌的正相關(guān)性需要更多的研究來證實，以實現(xiàn)提高這一癌癥亞型的預測和預防能力的長遠目標?！?/p>

此團隊為這一發(fā)現(xiàn)提出了一個可能的解釋：長端粒與短端粒相比能進行更多次的細胞分裂，這讓細胞活得更久，并有更多機會來積累致癌突變。

雖然他們的結(jié)果為端粒在腫瘤生物學之中的角色投下一抹曙光，但Pierce等警告說，孟德爾隨機法僅評估因果關(guān)系，但是如果研究中測量的基因多樣性能獨立地影響癌癥風險和端粒長度，那這些評估就會存在偏倚。不過，這個方法仍有顯著的優(yōu)勢，并且已被用于諸如心臟病與膽固醇類型關(guān)系方面的研究中。目前，該團隊正在更多的人群中檢測端粒長度，以評估一些基于年齡、性別、吸煙史及其他因素的分層因素是否會額外增加疾病風險。

“端粒與癌癥風險之間復雜的關(guān)系需要我們更深入的理解?！盤ierce博士說，“該研究為我們提供了因果關(guān)系的評估結(jié)果，可以作為將來干預措施的指引?！?/p>

(編譯 陳醒獅 審校 李鶴成)

上海交通大學醫(yī)學院附屬 瑞金醫(yī)院 李鶴成教授評述：

Zhang等運用孟德爾隨機法這一重要工具，檢測端粒長度并分析和肺癌發(fā)生風險的相關(guān)性，避免了年齡、生活方式等混雜因素的影響，為肺腺癌亞型發(fā)生的預測和預防提供了新的思路。但這一研究只是提供了因果關(guān)系的估計，距離預測和干預措施的突破還很遠，還需要進一步的基礎(chǔ)研究和流行病學研究。