香港中文大學醫(yī)學與治療部的Jun Yu等報告的一項新研究提示，甲基化的MDGA2可能是一個新的胃癌預后標志物。(Gut. 2015年7月23日在線版)

Yu博士表示：“我們的研究發(fā)現(xiàn)：在胃癌患者中，尤其是在早期患者中，MDGA2超甲基化提示較差的預后。作為一個新的腫瘤抑制因子，MDGA2在胃癌細胞中常因啟動子的超甲基化而處于沉默或下調(diào)狀態(tài)。在胃癌中，MDGA2甲基化與縮短的無病生存期顯著相關(guān)，因此它可能是一個新的胃癌預后標志物”。

他補充道：“該研究發(fā)現(xiàn)使我們感到驚喜。MDGA2屬于腦源性免疫球蛋白超家族的一員，并且已發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)軸突生長和抑制性突觸發(fā)育。正常人的胃部均有MDGA2的表達。本研究顯示MDGA2是一種新的腫瘤抑制因子，首次揭示了MDGA2在胃癌中的功能作用及分子機制”。

研究方法和結(jié)果

Yu等利用啟動子甲基化分析的方法，發(fā)現(xiàn)在胃癌中的MDGA2可被優(yōu)先甲基化。結(jié)合亞硫酸氫鈉限制性分析和亞硫酸氫鈉測序的方法，研究人員評估了MDGA2的甲基化狀態(tài)，并且研究了MDGA2重表達或敲除對于細胞增殖、凋亡和細胞周期的作用。他們用質(zhì)譜分析的方法鑒定了MDGA2的相互作用蛋白，用受體活動和PCR技術(shù)明確了MDGA2相關(guān)的腫瘤信號通路，并且評估了MDGA2在218例胃癌患者中的臨床作用。

作者發(fā)現(xiàn)MDGA2通過與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1相關(guān)性蛋白1(DMAP1)聯(lián)合活化p53/p21信號通路來抑制腫瘤生長。

他們在62.4%(136/218)的胃癌患者中檢測出MDGA2啟動子甲基化。

多因素分析顯示，MDGA2超甲基化的患者生存期明顯縮短(P=0.005)。Kaplan-Meier生存曲線表明，在早期胃癌患者中MDGA2超甲基化與縮短的生存期顯著相關(guān)(P<0.05)。

研究意義

在全球范圍內(nèi)，胃癌發(fā)病率占所有腫瘤的第5位，且占腫瘤相關(guān)死因的第3位。盡管手術(shù)和輔助化療方法不斷提高，胃癌患者的預后仍較差，5年總生存率小于25%。Yu博士表示：“發(fā)現(xiàn)胃癌中針對啟動子超甲基化的新腫瘤抑制基因或許可以提供一種關(guān)于腫瘤抑制通路失活的新的表觀遺傳機制，這對于識別新的胃癌診斷標志和治療靶點也非常重要”。

來自Moffitt癌癥研究中心的Jose Mario Pimiento博士認為：這些發(fā)現(xiàn)雖然有趣，但并算不上驚喜，因為很多分子在多種腫瘤發(fā)展中可能扮演腫瘤抑制因子的作用。他補充道：“這個研究的重要性在于，它屬于全世界研究者努力尋找預后極差腫瘤(例如胃癌、食管癌、胰腺癌)的標志物和新治療靶點的成果中的一部分。這是一項前期初步的研究，它的結(jié)果大部分源于細胞系，其臨床數(shù)據(jù)很難被應用于西方人群。因為對于很多初始診斷為Ⅱ期或以上的患者來說，我們將化療作為初始治療，而這有別于將手術(shù)作為初始治療，然后再化療的中國的標準治療。因此并不清楚這些結(jié)果會不會受到初始治療的影響”。

“所以，這些結(jié)果目前還不能被用于對患者的治療，尤其是西方人群的治療。即使這些結(jié)果是可復制的，也需要更多的臨床研究來證實其臨床相關(guān)性，”他建議道。

Yu博士也認為需要更深入的研究，“MDGA2是怎樣幫助胃癌治療的尚不清楚，我們將研究它是否是一個胃癌的治療靶點”。

(編譯 朱麗珍 審校 袁瑛)