化療所致惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV)可顯著影響患者的生活質(zhì)量。CINV可影響患者化療的依從性，甚至影響患者的治療決策?；熕幬锟筛鶕?jù)其致吐性風(fēng)險(xiǎn)的高低分為四個(gè)等級(jí)(輕微<10%，低度10%~30%，中度31%~90%，高度>90%)。除化療藥物致吐性外，治療相關(guān)的其他因素(如藥物的輸注途徑、劑量、化療周期數(shù)、單藥或聯(lián)合化療等)以及患者相關(guān)因素(如性別、年齡、酒精攝入及焦慮)均可影響嘔吐的發(fā)生。

盡管在過去的二十年間，CINV的控制取得了顯著進(jìn)展，然而惡心和嘔吐仍然是接受中高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療的患者需面對(duì)的重要問題。90年代初，止吐藥物包括糖皮質(zhì)激素，其中以地塞米松最為常用，很快5-HT3受體拮抗劑的加入使CINV的控制得到了顯著提高。此外，近期的國際指南如MASCC/ESMO、ASCO、NCCN等推薦在5-HT3受體拮抗劑的基礎(chǔ)上聯(lián)用NK-1受體拮抗劑用于控制高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療或多柔比星+環(huán)磷酰胺(AC方案)化療所致急性期及延遲期惡心嘔吐反應(yīng)。

NK-1受體拮抗劑通過阻斷腦干嘔吐中樞P物質(zhì)的結(jié)合從而抑制嘔吐反射。阿瑞吡坦(口服的NK-1受體拮抗劑)及福沙吡坦(阿瑞吡坦的前體藥物)已被批準(zhǔn)用于預(yù)防中高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療所致惡心嘔吐，而其他NK-1受體拮抗劑，如卡索吡坦、勞拉吡坦、奈妥吡坦等目前正在進(jìn)行大量的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。本篇綜述將對(duì)阿瑞吡坦及福沙吡坦在重要臨床研究中的療效及安全性進(jìn)行回顧。(Oncologist. 2015;20(4):450-8.)

作者于Pubmed上檢索了2003年至2014年3月19日期間發(fā)表的相關(guān)臨床研究。早期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在5-HT3受體拮抗劑及地塞米松基礎(chǔ)上聯(lián)用阿瑞吡坦或福沙吡坦可提高急性期及延遲期CINV的控制率，同時(shí)在調(diào)整了阿瑞吡坦及地塞米松相互作用后，確立了阿瑞吡坦與標(biāo)準(zhǔn)止吐治療聯(lián)用時(shí)的最佳推薦劑量。

阿瑞吡坦/福沙吡坦相關(guān)療效性及安全性臨床研究

多日劑量研究 阿瑞吡坦及福沙吡坦的療效性及安全性在幾個(gè)重要的預(yù)防高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療所致惡心嘔吐的臨床研究中進(jìn)行了評(píng)估。Van Belle等人的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究納入了177例接受順鉑化療的腫瘤患者，入組的患者分為三組：a)化療前靜注福沙吡坦及地塞米松，化療第2~5天口服阿瑞吡坦;b)化療前靜注福沙吡坦及地塞米松，化療第2~5天口服安慰劑;c)化療前靜注5-HT3受體拮抗劑及地塞米松，化療后第2~5天口服安慰劑。研究結(jié)果顯示，在急性期5-HT3受體拮抗劑組無嘔吐發(fā)生率較其他兩組更高(83% vs 44%、36%)。然而第2~5天，福沙吡坦組，無論延遲期使用的是阿瑞吡坦還是安慰劑，其無嘔吐發(fā)生率均高于5-HT3受體拮抗劑組，該研究提示阿瑞吡坦及福沙吡坦較5-HT3受體拮抗劑可更好地控制延遲期CINV，且研究中阿瑞吡坦及福沙吡坦的患者耐受性良好，無治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

隨后，由Hesketh及PoliBigelli等人進(jìn)行的兩項(xiàng)阿瑞吡坦多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究于2003年發(fā)表，兩項(xiàng)研究結(jié)果均顯示阿瑞吡坦組患者完全緩解率在化療第1~5天均顯著高于對(duì)照組，這些研究結(jié)果也促使了阿瑞吡坦的批準(zhǔn)上市。研究中阿瑞吡坦所致不良反應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)治療組相似，僅在一項(xiàng)研究中阿瑞吡坦組的無力/乏力的發(fā)生率稍高(17% vs. 10%)。

另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究中評(píng)估了在標(biāo)準(zhǔn)止吐治療基礎(chǔ)上聯(lián)用阿瑞吡坦預(yù)防順鉑所致惡心嘔吐的療效及安全性，結(jié)果顯示阿瑞吡坦組各期別的完全緩解率均顯著高于對(duì)照組，研究中兩組間發(fā)生率有差異的不良反應(yīng)主要包括胃炎(4.9% vs.1.2%)、周圍水腫(0.4% vs.3.7%)以及泌尿系統(tǒng)感染(3.7% vs.0.8%)。

一項(xiàng)評(píng)估阿瑞吡坦預(yù)防中致吐風(fēng)險(xiǎn)化療所致惡心嘔吐的多中心臨床研究結(jié)果顯示，無論患者使用的是否為AC方案化療，阿瑞吡坦組的無嘔吐發(fā)生率(76.2% vs. 62.1%;P<0.001)及完全緩解率(68.7% vs.56.3%;P<0.001)均顯著高于對(duì)照組，且無論性別、年齡及種族差異，阿瑞吡坦預(yù)防CINV的療效均高于標(biāo)準(zhǔn)止吐治療。

另一項(xiàng)雙盲平行對(duì)照研究評(píng)估了阿瑞吡坦預(yù)防乳腺癌患者AC方案化療所致惡心嘔吐的療效，結(jié)果顯示阿瑞吡坦組完全緩解率顯著高于對(duì)照組(50.8% vs.42.5%;P=0.015)，且研究中阿瑞吡坦的耐受性良好。

近期的一項(xiàng)多中心雙盲平行對(duì)照研究中，入組的患者均為接受AC方案化療的乳腺癌患者，在使用相同急性期預(yù)防止吐藥物(口服阿瑞吡坦125 mg，靜注帕洛諾司瓊0.25 mg及地塞米松8 mg)的前提下，阿瑞吡坦80 mg每天1次與地塞米松4 mg每天兩次預(yù)防延遲期惡心嘔吐的療效相當(dāng)(完全緩解率：79.5% vs. 79.5%;無嘔吐發(fā)生率：89.2% vs. 91.6%;無惡心發(fā)生率：43.9% vs. 49.1%)。

單日口服劑量研究 盡管目前阿瑞吡坦預(yù)防CINV推薦的為3日療法，然而一些研究證實(shí)口服阿瑞吡坦單日療法也同樣可有效預(yù)防急性期及延遲期CINV。一項(xiàng)包含41例患者接受環(huán)磷酰胺±多柔比星化療的研究結(jié)果顯示，單日劑量阿瑞吡坦(285 mg)聯(lián)合帕洛諾司瓊及地塞米松可有效預(yù)防急性期及延遲期CINV。另一項(xiàng)研究對(duì)比了單日劑量阿瑞吡坦(125 mg)及3日劑量阿瑞吡坦的止吐療效，結(jié)果顯示二者療效相當(dāng)。藥理學(xué)試驗(yàn)顯示口服125 mg阿瑞吡坦與靜注福沙吡坦115 mg呈生物學(xué)等效性，而口服165 mg阿瑞吡坦與靜注150 mg福沙吡坦呈生物學(xué)等效性。

單日靜注劑量研究 單日靜注福沙吡坦同樣可有效預(yù)防急性期及延遲期CINV。一項(xiàng)納入了2247例接受順鉑化療患者的隨機(jī)雙盲研究顯示，單日靜注福沙吡坦150 mg聯(lián)合昂丹司瓊及地塞米松預(yù)防CINV的療效不劣效于阿瑞吡坦三日標(biāo)準(zhǔn)止吐方案，其中福沙吡坦組整體期及延遲期完全緩解率為71.9%及74.3%，而阿瑞吡坦組整體期及延遲期完全緩解率為72.3%及74.2%。在高致吐風(fēng)險(xiǎn)CINV研究中，福沙吡坦組整體期完全緩解率顯著高于對(duì)照組(64% vs. 47%，P=0.0015)。研究結(jié)論提示，在5-HT3受體拮抗劑及地塞米松的基礎(chǔ)上聯(lián)用福沙吡坦可有效提高止吐療效且與3日劑量阿瑞吡坦療效相當(dāng)。

多周期化療研究 止吐藥物多周期療效研究較少，有兩項(xiàng)研究評(píng)估了阿瑞吡坦預(yù)防多周期順鉑化療所致惡心嘔吐的療效。第一項(xiàng)研究是一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照平行分組研究，隨機(jī)納入了202例患者接受共6周期化療。結(jié)果顯示，加入阿瑞吡坦后CINV預(yù)防療效顯著提高，且療效在第1~6周期維持恒定，1~6周期患者完全緩解率為64%~59%，而對(duì)照組止吐療效則下降明顯，由第1周期的49%下降至第6周期的34%，P<0.05。第二項(xiàng)評(píng)估阿瑞吡坦多周期止吐療效的研究，共納入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的1099例接受5周期化療的患者。研究結(jié)果顯示，阿瑞吡坦預(yù)防CINV的療效在各化療周期持續(xù)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)止吐治療(各周期中P值均≤0.006)，阿瑞吡坦組各周期完全緩解率基本相當(dāng)，提示阿瑞吡坦在多周期化療中止吐療效恒定，同時(shí)阿瑞吡坦在重復(fù)使用時(shí)耐受性也很好。

不良反應(yīng) 一項(xiàng)納入17個(gè)NK-1受體拮抗劑臨床研究的系統(tǒng)性回顧分析顯示，在標(biāo)準(zhǔn)止吐治療中加入NK-1受體拮抗劑后，乏力、呃逆發(fā)生率升高而便秘發(fā)生率降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，然而卻并無明顯臨床差異。3日劑量的阿瑞吡坦及單日劑量福沙吡坦耐受性均良好且不良反應(yīng)基本相似，僅福沙吡坦注射部位副反應(yīng)(2.2% vs. 0.4%)及血栓靜脈炎(0.8% vs. 0.1%，P=0.005)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于阿瑞吡坦。

特殊人群 輕至中度肝腎功能損害患者不需要調(diào)整NK-1受體拮抗劑劑量。阿瑞吡坦劑量也不需要根據(jù)性別、年齡、種族或體重指數(shù)調(diào)整。然而，阿瑞吡坦在兒童中的研究數(shù)據(jù)目前甚少。一項(xiàng)在44例接受順鉑化療的日本腫瘤患者中進(jìn)行的阿瑞吡坦血漿藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，阿瑞吡坦的血漿濃度與性別及年齡無關(guān)，而另一項(xiàng)更大樣本的包含315例日本腫瘤患者的研究顯示，年齡對(duì)阿瑞吡坦的口服清除率有輕度影響。對(duì)比健康人群及腎功能不全、腎衰竭或血透患者，單劑量阿瑞吡坦的藥代動(dòng)力學(xué)并無影響，而一項(xiàng)Meta分析也顯示阿瑞吡坦的止吐療效并不因患者年齡而改變。近期的一項(xiàng)Ⅲ期雙盲安慰劑對(duì)照研究，納入了接受中高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療的302例兒童及青少年患者。結(jié)果顯示，阿瑞吡坦組急性期、延遲期及整體期完全緩解率均高于昂丹司瓊±地塞米松組(66.4% vs. 52.0%，50.7% vs. 26.0%，40.1% vs. 20.0%，P值均<0.025)。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率基本相當(dāng)。

阿瑞吡坦用于大劑量化療及外周造血干細(xì)胞移植 造血干細(xì)胞移植前的處理藥物可能會(huì)影響阿瑞吡坦的藥代動(dòng)力學(xué)。環(huán)磷酰胺作為造血干細(xì)胞移植前常用的處理藥物，可誘導(dǎo)CYP3A活性，后者可促進(jìn)阿瑞吡坦的代謝。一項(xiàng)在造血干細(xì)胞移植化放療處理前使用阿瑞吡坦或安慰劑的隨機(jī)藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，14例接受環(huán)磷酰胺化療的患者阿瑞吡坦吸收率良好且并未影響環(huán)磷酰胺的代謝。同樣，阿瑞吡坦也并不影響多發(fā)性骨髓瘤患者造血干細(xì)胞移植前使用的大劑量美法侖代謝。另一項(xiàng)研究也顯示阿瑞吡坦聯(lián)合帕洛諾司瓊及地塞米松可有效安全地預(yù)防大劑量BEAM方案(卡莫斯汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法侖)化療所致惡心嘔吐反應(yīng)。此外，大劑量阿糖胞苷化療前使用阿瑞吡坦對(duì)外周造血干細(xì)胞的募集影響甚微。

藥物相互作用 阿瑞吡坦主要由肝酶CYP3A4代謝，因此有效的CYP3A4抑制劑可增加阿瑞吡坦暴露劑量，而有效的CYP3A4誘導(dǎo)劑則可降低阿瑞吡坦暴露劑量。而阿瑞吡坦則相互矛盾地既是CYP3A4的誘導(dǎo)劑又是其中度抑制劑?？偠灾?，當(dāng)阿瑞吡坦與其他由CYP酶代謝的藥物同時(shí)使用時(shí)可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用。然而，不少臨床研究顯示，阿瑞吡坦相關(guān)的藥物相互作用很少且并無臨床影響，重度不良反應(yīng)發(fā)生率也無顯著差異。阿瑞吡坦對(duì)一些化療藥物，包括環(huán)磷酰胺、多西他賽及長春瑞濱的曲線下面積影響甚微。但阿瑞吡坦可影響糖皮質(zhì)激素的曲線下面積，如地塞米松劑量增加2.2倍，口服甲強(qiáng)龍劑量增加2.5倍，因此這些藥物在聯(lián)合阿瑞吡坦使用時(shí)需劑量減半。然而，阿瑞吡坦并不改變非霍奇金淋巴瘤患者R-CHOP方案化療時(shí)潑尼松的藥代動(dòng)力學(xué)。此外，阿瑞吡坦還可降低避孕藥的曲線下面積。

目前指南推薦 所有臨床實(shí)踐指南目前均推薦阿瑞吡坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑及地塞米松預(yù)防高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療所致惡心嘔吐。不少臨床研究已證實(shí)遵循指南用藥可顯著提高CINV的控制率。

總結(jié) 近十年來隨著NK-1受體拮抗劑的問世，止吐治療有了飛速發(fā)展。大量臨床研究已證實(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)止吐治療5-HT3受體拮抗劑及地塞米松基礎(chǔ)上加用阿瑞吡坦或福沙吡坦可顯著提高中高度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療所致惡心嘔吐的預(yù)防療效。阿瑞吡坦的止吐療效在多周期化療中仍保持恒定，大量的臨床數(shù)據(jù)使各指南已明確阿瑞吡坦及福沙吡坦作為標(biāo)準(zhǔn)止吐藥物在止吐治療中的地位。

(編譯 周婷 審校 于世英)

各指南的止吐預(yù)防用藥推薦如下表：