免疫療法的不良反應(yīng)形形色色，樣數(shù)極多，從細(xì)胞因子療法引起的毛細(xì)管泄漏到疫苗相關(guān)的低水平自身免疫應(yīng)答，再到細(xì)胞療法所致的嚴(yán)重的正常組織損傷等。相同的免疫基礎(chǔ)和T細(xì)胞介導(dǎo)的不良反應(yīng)是聯(lián)系這些不良反應(yīng)的基礎(chǔ)。大多數(shù)不良反應(yīng)的基礎(chǔ)是針對正常組織亢進的T細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致CD4T細(xì)胞的細(xì)胞因子生成過多或CD8 T細(xì)胞在正常組織內(nèi)遷移的增加。（J Clin Oncol. 2015, 33(18): 2092-2099.）

1 腫瘤疫苗的不良反應(yīng)

腫瘤疫苗具有靶向抗原不同、劑型多樣、佐劑不同、以及所攜免疫調(diào)節(jié)劑可能誘發(fā)自身免疫等特定，因此其毒性作用非常復(fù)雜。疫苗可能會誘發(fā)Ⅰ類或Ⅱ類免疫反應(yīng)。大多數(shù)黑色素瘤疫苗都直接針對黑素細(xì)胞分化抗原，接種這些疫苗后，患者可能會產(chǎn)生白癜風(fēng)樣反應(yīng)并獲得預(yù)后改善。接種疫苗可以提高黑色素瘤和其他癌癥患者已經(jīng)存在的低水平組織破壞性免疫應(yīng)答。

腫瘤疫苗通常導(dǎo)致輕微的不良反應(yīng)。一項關(guān)于癌癥疫苗的回顧性文章分析了1990~2011年的Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗，在5000例患者中僅發(fā)現(xiàn)了162例3級不良反應(yīng)，5例4級不良反應(yīng)。注射部位局部反應(yīng)和全身反應(yīng)，如肌痛和流感樣綜合征，是最常見的不良反應(yīng)。在三項報道了劑量限制性不良反應(yīng)的腫瘤疫苗試驗中，兩項使用了減毒活疫苗細(xì)菌（李斯特菌和腦膜炎奈瑟菌）。

為何腫瘤疫苗的不良反應(yīng)低？許多針對性的腫瘤相關(guān)抗原在癌細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)較高，但在正常細(xì)胞中表達(dá)很低或基本檢測不到。異常過表達(dá)的自體蛋白（如HER2、P53和生存素），編碼前列腺酸性磷酸酶融合蛋白，是最常見的被用于主動免疫的抗原。過表達(dá)蛋白上有獨特型抗原表位肽的表達(dá)并觸發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)，但其在正常細(xì)胞上因表達(dá)較低而不能觸發(fā)反應(yīng)。這種與過表達(dá)相關(guān)的T細(xì)胞反應(yīng)可能有選擇地引起腫瘤特異性免疫反應(yīng)。疫苗針對表皮生長因子受體和HER2，不影響正常的皮膚功能和（或）心臟功能。與正常組織相比，腫瘤細(xì)胞中表皮生長因子和HER2都顯著上調(diào)。針對腫瘤消退抗原的有效免疫反應(yīng)也僅針對腫瘤細(xì)胞，而對正常細(xì)胞無作用。

近期開發(fā)的Sipuleucel-T腫瘤疫苗，接種后24小時內(nèi)出現(xiàn)短暫的寒戰(zhàn)、疲乏及發(fā)熱，3~4級不良反應(yīng)發(fā)生率少于4%；背痛及寒戰(zhàn)最多見（約2%）。盡管腫瘤疫苗的低毒性可能與較低的免疫力相關(guān)，抗原特異腫瘤疫苗與免疫檢測點阻滯劑聯(lián)合使用似乎并不會增加不良反應(yīng)。

2 細(xì)胞因子的不良反應(yīng)

經(jīng)美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，重組人干擾素（IFN）被用于毛細(xì)胞白血病的治療和黑色素瘤切除高危患者的輔助治療。大劑量白介素2（IL-2）在晚期腎細(xì)胞癌或黑色素瘤患者中可以產(chǎn)生持久的抗腫瘤療效。盡管如此，人們在使用這些藥物時一直為其頻繁和嚴(yán)重的不良反應(yīng)所限。

IFN最常見的癥狀為全身癥狀，超過80%患者回報有發(fā)熱和疲勞；頭痛和肌痛也很普遍。非甾體類抗炎藥可以控制這些癥狀，但是嚴(yán)重的疲勞往往需要藥物減量甚至中斷。

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀雖少見但潛在的問題嚴(yán)重。多達(dá)10%的患者訴有精神混亂，而只有不到1%的患者出現(xiàn)精神病癥狀；多達(dá)45%的患者訴有抑郁，但自殺罕見。預(yù)防性應(yīng)用抗抑郁藥物可以降低抑郁癥風(fēng)險，但曾患嚴(yán)重抑郁癥是IFN的相對禁忌證。其他患者應(yīng)密切監(jiān)測，以便早發(fā)現(xiàn)早治療。

1/3的患者使用IFN時出現(xiàn)腹瀉，非處方藥物可控制。2/3的患者有惡心和厭食。止吐藥通常緩解惡心但可能會導(dǎo)致體重明顯地下降。在IFN輔助治療高風(fēng)險黑色素瘤患者的研究中，有2例死于嚴(yán)重的肝毒性。3級肝功能不良（AST/ALT大于正常上限5倍）的患者需要暫緩使用IFN，并接受保肝治療直至肝功能恢復(fù)至1級，IFN的初始用量也需減少33%~50%。

10%的患者會出現(xiàn)血小板減少癥和白細(xì)胞減少癥，可以通過藥物減量或中斷治療來緩解。出現(xiàn)血栓性血小板減少紫癜和溶血性貧血時需要永久停藥，但其發(fā)生少見。

10%~15%的患者出現(xiàn)甲狀腺功能亢進或者甲狀腺功能減退。甲狀腺功能亢進通常先于長期的甲狀腺功能減退。肉樣瘤少見。IFN應(yīng)用過程中新發(fā)的縱隔腔腺病應(yīng)該予以診斷評估而不是假設(shè)疾病進展。白癜風(fēng)、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛和牛皮癬也有報道。既往有自身免疫疾病史者接受IFN后會出現(xiàn)病情惡化，因此接受IFN療法需謹(jǐn)慎。有些研究人員報道，這些自身免疫性事件可能反映了較好的治療結(jié)果。

大劑量IL-2需在住院環(huán)境下使用，由一個經(jīng)驗豐富的團隊予以心臟監(jiān)測及血流動力學(xué)支持。IL-2會引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)和疲勞。胃腸道不良反應(yīng)（如惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉、膽汁郁積和高膽紅素血癥）也常見。IL-2會導(dǎo)致血管通透性增加，導(dǎo)致液體潴留，包括胸腔積液和偶發(fā)的肺水腫、低血壓、腎前性氮質(zhì)血癥。低血壓通常表現(xiàn)為劑量限制性，但可以在重癥監(jiān)護室之外予以血管加壓的支持治療。β受體激動劑治療可以誘發(fā)房性心律失常，因此接受加壓治療的患者需要進行心電監(jiān)測。

血小板減少、貧血、凝血障礙或中性粒細(xì)胞趨化性導(dǎo)致的損傷可能會增加導(dǎo)管感染的發(fā)生率，預(yù)防性使用抗生素可以明顯減少導(dǎo)管感染的發(fā)病率。在藥物減量或中斷后，幾乎所有的IL-2不良反應(yīng)均迅速得到控制。自身免疫反應(yīng)、神經(jīng)毒性和心肌炎在IL-2停藥后可能會惡化或持續(xù)一段時間。

自身免疫性疾病如甲狀腺功能障礙可能需要6~10個月來恢復(fù)，而白癜風(fēng)可能會進一步進展。IL-2的神經(jīng)毒性較為輕微，可表現(xiàn)為嗜睡和易怒，或者青年精神病。神經(jīng)毒性可以在最后一次用藥后24小時內(nèi)達(dá)峰，醫(yī)護人員需盡早認(rèn)識。很少有患者出現(xiàn)心肌炎，通常在第一個周期的第6天出現(xiàn)心肌酶譜的升高，雖然這一癥狀會在幾天內(nèi)消失，不留后遺癥，但偶爾會產(chǎn)生可逆的心臟功能障礙和心室異位心搏，因此，在心肌酶譜恢復(fù)正常之前病人應(yīng)接受嚴(yán)密的心電監(jiān)測。

IL-2似乎可以通過釋放NO、IL-1、TNFα及IFNγ產(chǎn)生不良反應(yīng)，多項試驗進行了毒性改良劑的研究，但目前尚沒有特效藥物可以將IL-2的不良反應(yīng)與其抗腫瘤的作用明確區(qū)分開來。

3腫瘤過繼細(xì)胞治療的不良反應(yīng)

腫瘤過繼細(xì)胞治療是免疫療法的一種，于體外對自體免疫T細(xì)胞進行激活和擴增，然后將其重新輸回腫瘤患者體內(nèi)，并輔以合適的生長因子，促使其在體內(nèi)發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，適用于某些廣泛轉(zhuǎn)移性癌癥。這些腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞獲取自腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），或者獲取自將轉(zhuǎn)基因腫瘤特異性受體引入患者的外周血淋巴細(xì)胞（PBL），兩種方法都需要進行非清髓性化療以提高移植成活率。在黑色素瘤和轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的TIL治療中，可以觀察到較高的客觀緩解率及可觀的完全緩解率。克隆NY-ESO-1T細(xì)胞受體（TCR）-改造后的PBL可以在黑色素瘤及滑膜肉瘤患者中產(chǎn)生高效持久的反應(yīng)。另一種受體改造PBL（嵌合抗原受體治療）來源于單克隆抗體的可變部分，治療表達(dá)目標(biāo)抗原CD19的B細(xì)胞惡性腫瘤有較好的療效。不過，過繼細(xì)胞療法可以誘導(dǎo)出治療相關(guān)的不良反應(yīng)，需要高水平的專業(yè)管理。

清除淋巴細(xì)胞的預(yù)備化療方案可致中性粒細(xì)胞和血小板減少情況7~10天。造血功能恢復(fù)之前，患者敗血癥和出血的風(fēng)險較高。治療相關(guān)死亡率為1%~2%，淋巴細(xì)胞減少相關(guān)膿毒血癥是主要原因。細(xì)胞因子驅(qū)使的綜合征可在T細(xì)胞治療后不久被觀察到。這種細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）與膿毒血癥類似，表現(xiàn)為發(fā)熱、心動過速、血管滲漏、少尿和低血壓，嚴(yán)重的可導(dǎo)致多器官功能衰竭。大劑量應(yīng)用IL-2時也會發(fā)生這些現(xiàn)象。IL-2與T細(xì)胞聯(lián)合使用可能會使綜合征發(fā)病得更快、更嚴(yán)重；不聯(lián)用IL-2時綜合征的出現(xiàn)較晚，在注射T細(xì)胞后5~7天發(fā)生。

嚴(yán)重腎功能衰竭、昏迷、呼吸衰竭在予以對癥支持治療后也可被完全逆轉(zhuǎn)。治療通常包括：支持性護理與靜脈補液，非甾體類抗炎藥物，升壓治療和其他措施。注射T細(xì)胞后可能發(fā)生自身免疫反應(yīng)，正常組織受到攻擊的程度與這些組織的重要性決定自身免疫反應(yīng)的嚴(yán)重程度。當(dāng)黑色素細(xì)胞起源的蛋白質(zhì)被抗MART-1和gp100的TCR作為靶點時，會發(fā)生皮膚、眼和內(nèi)耳毒性作用；可以局部使用激素治療，但不良反應(yīng)往往是不可耐受的。

據(jù)報道，針對CEA時，所有3例患者都產(chǎn)生了嚴(yán)重的、可能危及生命的結(jié)腸炎。盡管抗CD19的CAR靶向所有的B細(xì)胞，但在難治性淋巴瘤和白血病患者中，B細(xì)胞的損失似乎是可以接受的，可以靜脈注射免疫球蛋白G，在患者B細(xì)胞耗竭時任何感染均可能產(chǎn)生。

關(guān)鍵部位未識別抗原的表達(dá)可能造成致命的不良反應(yīng)：例如，CAR靶點為ERBB2時的急性肺水腫、缺氧、肺損傷；腎透明細(xì)胞癌CAR-T治療時產(chǎn)生嚴(yán)重肝功能不良。當(dāng)注射T細(xì)胞后發(fā)生致命性的不良反應(yīng)時，可予以大劑量糖皮質(zhì)激素及阿倫單抗抑制或清除淋巴細(xì)胞。雖然很多文獻(xiàn)均提出在轉(zhuǎn)移T細(xì)胞中添加一個自殺基因，但尚未明確其是否可被及時驅(qū)動并中止永久性的傷害。因為黑色素瘤TIL只是偶爾會導(dǎo)致顯著的自身免疫，故需要討論的問題在于它們識別何種抗原。

在獲得一個新的意料之外的特異性靶點時，受體改造T細(xì)胞可能會出現(xiàn)新的不良反應(yīng)。目前認(rèn)為不同抗原表位交叉反應(yīng)是散發(fā)不良反應(yīng)病例的主要原因。

過繼細(xì)胞療法是一種有效的、前途光明的癌癥治療方法，多項與CD19CAR有關(guān)的注冊試驗正在進行中，這種治療將很快進入臨床實踐。

4 免疫檢查點抑制劑療法

自2011年以來，共有3個免疫檢查點分子被發(fā)現(xiàn)：Ipilimumab（抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞蛋白4，CTLA4）、Pembrolizumab及Nivolumab（抑制程序性細(xì)胞死亡蛋白1，PD1），這些抗體已被用于治療黑色素瘤，在未來可能會被批準(zhǔn)用于多種其他腫瘤類型。檢查點蛋白抑制與“on- and off-靶點”相關(guān)，細(xì)胞及代謝毒性作用需要在治療期間和治療后予以嚴(yán)密監(jiān)控和管理。類自身免疫綜合征在許多接受Ipilimumab及PD-1/PD-L1抗體治療的患者中出現(xiàn)。建議所有患者接受這些藥物時應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能、血常規(guī)、肝臟功能和代謝情況。出現(xiàn)疲勞和非特異性癥狀的患者也應(yīng)予以檢測促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇和睪丸激素。后續(xù)的監(jiān)測需要根據(jù)個體發(fā)生的反應(yīng)和不良反應(yīng)而調(diào)整（可能增加）。糖皮質(zhì)激素能扭轉(zhuǎn)這些藥物幾乎所有的不良反應(yīng)，但是應(yīng)只被用于3~4級不良反應(yīng)或2級以上的不良反應(yīng)。

CTLA-4抑制性抗體Ipilimumab的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，將劑量從3mg/kg升至10mg/kg時，其3~4級不良反應(yīng)發(fā)生率從5%升至18%，而0.3mg/kg時為發(fā)生率為0，但無治療相關(guān)死亡。最常見的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)為疲勞、瘙癢、皮疹，在所有檢查點抗體中均是如此。Pembrolizumab和Nivolumab的不良反應(yīng)分布非常相似。

與PD-1抗體的不良反應(yīng)可能因組織而異的特點有所不同的是，在霍奇金淋巴瘤中，5例（22%）患者接受Nivolumab后發(fā)生≥3級的不良反應(yīng)為皮疹、血小板減少、疲勞和發(fā)熱。2例患者出現(xiàn)輸液反應(yīng)，在與疫苗聯(lián)合使用時更為明顯。

肺炎癥狀在使用Ipilimumab時罕見（約1%），CT掃描無明顯異常，用藥后迅速緩解。然而，接受PD-1抗體的患者可有明顯的癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫性浸潤，常伴有呼吸急促、咳痰、發(fā)熱、胸痛、咯血。支氣管鏡檢查可見彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤。黑色素瘤患者治療后2~3級肺炎的發(fā)生率低于非小細(xì)胞肺癌患者（1%~2%vs 7%）。

Ipilimumab的不良反應(yīng)遵循可預(yù)測的模式：皮膚相關(guān)不良反應(yīng)首先發(fā)生，結(jié)腸炎在1~3劑給藥后隨之出現(xiàn)，肝炎和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病經(jīng)常在3~4劑給藥時發(fā)生。2級皮膚和胃腸道免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)可以在使用檢查點蛋白質(zhì)抑制劑時被觀察到，可口服潑尼松治療。

免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的類型及模式與藥物配伍相關(guān)，Ipilimumab和達(dá)卡巴嗪經(jīng)常導(dǎo)致肝毒性；當(dāng)Ipilimumab聯(lián)合卡鉑和紫杉醇時皮膚不良反應(yīng)很常見。Ipilimumab與維羅非尼聯(lián)合使用時產(chǎn)生嚴(yán)重的肝臟和腎臟毒性。Nivolumab和Ipilimumab合用時3~4級不良反應(yīng)發(fā)生率為62%。肝臟和胰腺功能異常通常無明顯癥狀。聯(lián)合治療引起淀粉酶和脂肪酶升高緩解后可繼續(xù)安全地使用PD-1抗體。

既往有自身免疫性疾病或病毒性肝炎的患者一直被排除在Ipilimumab試驗之外，但有研究顯示，這些患者可以安全地使用該藥。盡管如此，對于近期或正在患有自身免疫疾病的患者，用藥時需特別謹(jǐn)慎，尤其是罹患任何類型的炎癥性腸病時。對于免疫檢查點抑制劑的使用，最重要的是做到早診斷、提高警惕、加強醫(yī)患溝通，并快速和積極地使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑。

（編譯 張陽現(xiàn) 審校 于世英）