美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Dean Felsher和德國(guó)維爾茨堡大學(xué)的Stephanie Casey共同發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)性基因的表達(dá)與位于腫瘤細(xì)胞表面、發(fā)揮腫瘤免疫逃逸作用的分子有關(guān)。（Science. 2016年3月10日在線版）

該項(xiàng)研究顯示：Myc（一種腫瘤相關(guān)性蛋白）能夠直接調(diào)控兩種具有腫瘤免疫逃逸作用的分子，首次證實(shí)了腫瘤發(fā)生過(guò)程中的兩個(gè)關(guān)鍵步驟（變異和失調(diào)控）之間的關(guān)聯(lián)。Myc蛋白導(dǎo)致促進(jìn)細(xì)胞分裂的蛋白水平提高，同時(shí)使腫瘤細(xì)胞更易發(fā)生免疫逃逸。

Felsher表示：“該研究闡釋了原癌基因，如Myc，與免疫逃逸之間緊密的因果關(guān)系?！?/p>

“不要吃我”和“別找到我”

斯坦福大學(xué)Irving Weissman實(shí)驗(yàn)室中的研究人員發(fā)現(xiàn)，CD47蛋白可作為一種“不要吃我”的信號(hào)，使腫瘤細(xì)胞逃逸吞噬細(xì)胞的攻擊。人類幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都會(huì)在其表面表達(dá)高水平的CD47。目前針對(duì)人類各種腫瘤CD47蛋白抗體的研究都尚處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)中。

另一個(gè)蛋白是PD-L1則有“別發(fā)現(xiàn)我”的作用，其能夠抑制腫瘤患者或自身免疫性疾病患者的免疫系統(tǒng)。此外，正常妊娠期也表達(dá)PD-L1。PD-L1蛋白常在人類腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)。美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)一種針對(duì)PD-L1的抗體治療膀胱癌和非小細(xì)胞肺癌，同時(shí)有研究顯示這種抗體治療多種腫瘤有效。

Myc蛋白的作用一直“可疑”

Felsher等研究Myc蛋白已經(jīng)十多年。Myc蛋白為一種已知的原癌基因所編碼的蛋白。通常，原癌基因在細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵功能，但當(dāng)其突變或不正確表達(dá)時(shí)，將會(huì)出現(xiàn)強(qiáng)烈的致癌作用。

需要特別指出的是，F(xiàn)elsher等一直在研究“原癌基因依賴”現(xiàn)象，此現(xiàn)象是指腫瘤細(xì)胞的蛋白合成完全依賴于原癌基因的表達(dá)。那么阻斷Myc基因表達(dá)就會(huì)引起動(dòng)物腫瘤組織的縮小。

早在2010年，F(xiàn)elsher等就發(fā)現(xiàn)，腫瘤縮小現(xiàn)象只會(huì)發(fā)生在免疫系統(tǒng)完整的動(dòng)物體內(nèi)，但其原因尚不明確。他坦言：在他腦海深處，一直認(rèn)為Myc蛋白和免疫系統(tǒng)之間必然存在聯(lián)系。

關(guān)閉Myc表達(dá)會(huì)發(fā)生什么？

為了明確Myc表達(dá)與腫瘤細(xì)胞表面CD47和PD-L1水平的關(guān)系，F(xiàn)elsher等的研究人為關(guān)閉了人類或鼠腫瘤細(xì)胞的Myc表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Myc的低表達(dá)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面CD47和PD-L1蛋白水平相應(yīng)的低表達(dá)，這種現(xiàn)象出現(xiàn)在人類和鼠急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞、肝癌細(xì)胞以及人類皮膚癌細(xì)胞、非小細(xì)胞肺癌中。而細(xì)胞表面其他免疫調(diào)節(jié)分子的水平未受到影響。

在來(lái)自于數(shù)百例腫瘤患者標(biāo)本的公開(kāi)基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)中，研究人員發(fā)現(xiàn)Myc表達(dá)水平與肝、腎、結(jié)腸腫瘤中CD47和PD-L1基因表達(dá)水平有很強(qiáng)的相關(guān)性。

隨后，他們研究了CD47和PD-L1的調(diào)控區(qū)，發(fā)現(xiàn)Myc蛋白高表達(dá)與小鼠白血病細(xì)胞和人骨腫瘤細(xì)胞系中CD47和PD-L1的啟動(dòng)區(qū)域直接相關(guān)。他們同時(shí)證明，這種關(guān)聯(lián)促進(jìn)了人血細(xì)胞系CD47基因的表達(dá)。

協(xié)同治療的可能

最后，F(xiàn)elsher等對(duì)鼠白血病細(xì)胞進(jìn)行了調(diào)控，使之在無(wú)需Myc表達(dá)的情況下連續(xù)表達(dá)CD47和PD-L1。結(jié)果顯示：這些細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞相比，逃逸吞噬細(xì)胞或T細(xì)胞免疫監(jiān)視的能力更強(qiáng)。與Felsher等既往實(shí)驗(yàn)不同的是，Myc表達(dá)失活后腫瘤細(xì)胞未向正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化。

Felsher表示：“一旦腫瘤細(xì)胞表面出現(xiàn)CD47和PD-L1蛋白，即便關(guān)閉相關(guān)的腫瘤基因，生物有機(jī)體也不能產(chǎn)生足夠的免疫應(yīng)答，腫瘤細(xì)胞也不會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)檎＜?xì)胞?！?/p>

研究還顯示：將針對(duì)Myc表達(dá)和針對(duì)CD47、PD-L1蛋白的治療相結(jié)合，可能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，使腫瘤生長(zhǎng)減緩或停止；同時(shí)也使機(jī)體免疫系統(tǒng)更容易識(shí)別腫瘤細(xì)胞。

“腫瘤免疫領(lǐng)域的進(jìn)展愈發(fā)令人興奮”，F(xiàn)elsher表示，“在許多方面，腫瘤免疫治療正在發(fā)揮作用。但不同瘤種對(duì)于免疫治療的療效有差異，其原因尚不清晰。我們的研究強(qiáng)調(diào)了原癌基因表達(dá)和免疫調(diào)節(jié)間有直接的聯(lián)系，這些信息可能對(duì)患者的治療有益?！?nbsp; （編譯 李厚伸 審校 劉巍）