10月10日上午，中山大學(xué)腫瘤防治中心召開肝癌早診早治技術(shù)重大突破新聞發(fā)布會，徐瑞華領(lǐng)銜中美團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝癌精準(zhǔn)診治新方法，破獲肝癌血液“身份指紋”，研究成果在國際學(xué)術(shù)頂尖雜志《Nature Materials》(影響因子39.737)上發(fā)表。

關(guān)于“癌王”

肝癌，被稱為“癌中之王”，2015年統(tǒng)計(jì)資料表明，全世界每年肝癌新發(fā)和死亡病例分別為78.3萬和74.6萬，其中我國肝癌新發(fā)和死亡病例分別高達(dá)46.6萬和42.2萬，均占全世界肝癌新發(fā)和死亡病例的50%以上，造成的生命損失和公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)可謂觸目驚心。

肝癌起病隱匿，患者一旦出現(xiàn)臨床癥狀，病情往往已經(jīng)處于中晚期而失去根治性治療的機(jī)會，預(yù)后極其兇險(xiǎn);而早期獲得診斷的患者經(jīng)過有效治療，5年生存率可達(dá)到50%以上。一直以來，醫(yī)生們都在血液中尋找合適的肝癌早期診斷標(biāo)志物，現(xiàn)有的肝癌標(biāo)志物甲胎蛋白AFP雖然在部分患者血液中可檢測到明顯的升高(超過20ng/ml)，但是其敏感性只有60%左右，這就意味著如果僅依賴AFP作為早期診斷的標(biāo)志物，100個(gè)肝癌患者中將有40個(gè)會漏診。

肝癌“身份指紋”被破獲

在臨床上目睹太多中晚期肝癌患者家庭痛失親人的悲劇，中山大學(xué)腫瘤防治中心的消化道腫瘤專家徐瑞華教授鎖定了研究目標(biāo)：一定要攻克肝癌早診的世界性難題，減少悲劇的發(fā)生。在經(jīng)過無數(shù)個(gè)日夜艱苦的探求之后，2017年10月，徐瑞華教授與美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的張康教授帶領(lǐng)的中美科學(xué)家團(tuán)隊(duì)終于研究出通過檢測少量血液中ctDNA特定位點(diǎn)甲基化水平，對肝癌進(jìn)行早期診斷及療效和預(yù)后預(yù)測的新方法。

中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長徐瑞華教授與美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的Kang Zhang(張康)教授一同帶領(lǐng)的中美科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在歷經(jīng)艱辛、反復(fù)探求之后，終于破解了一項(xiàng)眾多科學(xué)家一直想攻克的世界性難題——通過檢測少量血液中循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)特定位點(diǎn)甲基化水平，對肝癌進(jìn)行早期診斷及療效和預(yù)后預(yù)測的新方法。這種新方法與原來常規(guī)的甲胎蛋白檢測相比，將肝癌的漏診率降低一半以上，幫助醫(yī)生發(fā)現(xiàn)更多的早期肝癌患者。

科學(xué)探索之路

ctDNA相當(dāng)于腫瘤細(xì)胞釋放到血液中的身份指紋，由于其攜帶有與原發(fā)腫瘤相一致的甲基化改變，理論上可以利用ctDNA的甲基化譜對腫瘤進(jìn)行診斷，這一被稱為“液體活檢”(Liquid Biopsy)的新技術(shù)已經(jīng)成為當(dāng)前腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。但是，ctDNA在血液中的含量極微，每毫升血中僅有約20ng，相當(dāng)于一滴水的一億分之一，并且混雜在更大量的正常游離DNA背景中，在這么微量的ctDNA中檢測單個(gè)堿基的甲基化水平，好比在機(jī)場和火車站的數(shù)百萬人流中找到個(gè)別犯罪分子，其難度可想而知。

以中山大學(xué)徐瑞華教授為首的中國科學(xué)家和以加州大學(xué)圣地亞哥分校張康教授為首的美國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)密切協(xié)作，經(jīng)過艱苦的探索，先后攻克了穩(wěn)定提取微量ctDNA、提高重亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化效率、靶向甲基化PCR擴(kuò)增及測序、海量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理等一個(gè)個(gè)技術(shù)壁壘，終于從40多萬個(gè)候選位點(diǎn)中分別尋找到10個(gè)早期診斷和療效相關(guān)以及8個(gè)預(yù)后相關(guān)的位點(diǎn)，就像是破獲了肝癌的“身份指紋”，讓即使是很早期的肝癌病灶也無所遁形。

可喜的是，這10個(gè)早期診斷位點(diǎn)的甲基化水平在總共1098例肝癌患者和835例健康人的研究人群中顯示出高達(dá)84.8%的診斷敏感性和93.1%的特異性，還能準(zhǔn)確的預(yù)測腫瘤的分期、療效和復(fù)發(fā)。這意味著利用這一方法，肝癌患者的漏診率將比AFP降低一半以上，早期肝癌患者及時(shí)確診以后，將更有機(jī)會接受根治性治療，其預(yù)后將得到極大的改善。而利用8個(gè)預(yù)后相關(guān)位點(diǎn)的甲基化水平則能準(zhǔn)確的預(yù)測不同患者的生存和預(yù)后，有利于指導(dǎo)醫(yī)生對不同的患者進(jìn)行更為個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，例如對預(yù)后不佳者避免給予過度的治療，而對復(fù)發(fā)高?；颊邉t給予更為積極的輔助治療等。

新技術(shù)帶來的飛躍與展望

這一新方法與傳統(tǒng)的肝癌診斷技術(shù)相比具有明顯的優(yōu)越性，首先是簡便快速，僅需抽取幾毫升的血液即可完成檢測，患者可避免活檢創(chuàng)傷和放射性輻射;其次是診斷敏感性和特異性更高，誤診和漏診率大大降低;再次可以實(shí)時(shí)監(jiān)測腫瘤的療效，并早于常規(guī)影像學(xué)檢查數(shù)周乃至數(shù)月發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā);最后是經(jīng)濟(jì)性，尤其是在大規(guī)模肝癌篩查中的應(yīng)用，能夠節(jié)約大量寶貴的醫(yī)療資源。

刊物介紹

《Nature Materials》是一本對論文要求近于苛刻的頂尖學(xué)術(shù)刊物，每年發(fā)表論文僅170篇左右，影響因子高達(dá)39.737。所選擇的審稿人也是相關(guān)研究領(lǐng)域的權(quán)威或著名學(xué)者，以嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致著稱。在對本研究的評價(jià)中，其中一位審稿專家表示“這是少見的在如此大樣本量的肝癌患者和正常人群中開展的ctDNA甲基化診斷和預(yù)后預(yù)測的研究，能夠在如此微量的ctDNA中鑒別出與肝癌診斷和預(yù)后相關(guān)的甲基化位點(diǎn)本身就是一項(xiàng)令人驚訝的成就”，另一位審稿專家則認(rèn)為“Dr Xu等的研究令人印象深刻，整體設(shè)計(jì)嚴(yán)密，所采用的技術(shù)先進(jìn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析完善，結(jié)果十分令人鼓舞”，“腫瘤的液體活檢技術(shù)將迎來一個(gè)全新的時(shí)代”審稿專家最后總結(jié)道。

目前肝癌ctDNA甲基化診斷試劑盒的研發(fā)已經(jīng)取得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展， 10月中旬將首先在中山大學(xué)腫瘤防治中心應(yīng)用。這一成果的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化推廣將極大地提高肝癌早期診斷的準(zhǔn)確率，并有利于開展更為個(gè)體化的精準(zhǔn)治療，對于提高肝癌患者的整體療效具有重大意義，對于我國這樣一個(gè)肝癌大國來說將具有十分廣闊的臨床應(yīng)用前景和巨大的社會經(jīng)濟(jì)效益?？梢灶A(yù)見的是，徐瑞華和張康教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)研究ctDNA甲基化標(biāo)志物在結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等其他嚴(yán)重威脅人民健康的常見腫瘤中的應(yīng)用，力求為這些腫瘤的篩查、診斷、療效監(jiān)測與預(yù)后預(yù)測提供新的有效手段，在造福更多腫瘤患者的同時(shí)，有望極大的提高中山大學(xué)腫瘤防治中心的學(xué)術(shù)影響力和國內(nèi)外知名度，并將推動(dòng)我國成為腫瘤液體活檢這一尖端技術(shù)的國際領(lǐng)先者。

中山大學(xué)腫瘤防治中心黨委武少新指出， 作為國家級的腫瘤學(xué)醫(yī)教研基地，我們在承擔(dān)醫(yī)療任務(wù)、為群眾治病的同時(shí)，還必須開展科研攻關(guān)，將科研與時(shí)代、國家的重大戰(zhàn)略需求密切聯(lián)系起來，與群眾的健康需求聯(lián)系起來，以科研的重大突破大力推動(dòng)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，讓更廣泛的人群受益。然而，醫(yī)學(xué)科學(xué)的每一個(gè)微小的進(jìn)步，都需要以堅(jiān)忍不拔的毅力，長期播撒心血與汗水，付出無比艱辛的巨大努力，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)為我們的16個(gè)單病種多學(xué)科團(tuán)隊(duì)做出了很好的表率。肝癌早診早治技術(shù)之所以最終取得突破，是以人民群眾的健康需求為動(dòng)力、以當(dāng)今醫(yī)學(xué)科技發(fā)展成果為基礎(chǔ)、以不折不撓的反復(fù)探索為前提，放眼全球，聯(lián)合世界一流科學(xué)家取得的輝煌成果!

(中山大學(xué)腫瘤防治中心 供稿)

新聞鏈接

我國肝癌標(biāo)化死亡率下降1/3

根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)(GBD)評估報(bào)告，過去25年，全球多數(shù)地區(qū)肝癌發(fā)病率是持續(xù)攀升的，不過病因不同地區(qū)和不同收入水平是有所不同的。(JAMA. 2017年10月5日在線版)

肝癌是第四大癌癥相關(guān)死因，僅次于肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌，是全球性重大疾病負(fù)擔(dān)。2015年，全球范圍共發(fā)生854000例肝癌病例，810000例死亡，相當(dāng)于20578000傷殘調(diào)整生命年(DALYs，1DALY代表損失1健康生命年)。

該報(bào)告顯示，從1990年到2015年，肝癌發(fā)病例數(shù)增加了75%，肝癌發(fā)病例數(shù)、死亡例數(shù)、DALY在全球所有人群亞組中都是攀升的。發(fā)病例數(shù)攀升最顯著的是感染HCV后飲酒所致。肝癌負(fù)擔(dān)最嚴(yán)重的是東亞地區(qū)。亞太地區(qū)高收入國家肝癌病例中，日本就貢獻(xiàn)了75%，其中2/3是HCV感染所致。

1990年至2015年，年齡標(biāo)化發(fā)病率在多數(shù)高收入國家都增加了100%以上，包括美國、加拿大、澳大利亞、新西蘭和多數(shù)歐洲國家。在肝癌高發(fā)病地區(qū)如東亞，年齡標(biāo)化死亡率(ASMR)是顯著降低的，比如在我國肝癌ASMR從1990年到2015年降低了1/3，這主要得益于國民黃曲霉毒素暴露的減少以及乙肝疫苗接種。

(編譯 王娜)