日本國立癌癥中心Toshihiko Doi等報(bào)告的一項(xiàng)Ⅰ期劑量遞增研究顯示，對于該小樣本預(yù)處理人群，DS-8201顯現(xiàn)出抗腫瘤活性，即便用于HER2低表達(dá)的腫瘤患者也有活性;本研究未達(dá)到Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)的最大耐受劑量?；谄浒踩院椭委熜Ч?，推薦用于Ⅱ期研究的劑量為5.4 mg/kg或6.4 mg/kg。(Lancet Oncol. 2017年10月13日在線版)

抗體-藥物偶聯(lián)物已成為治療癌癥的有力策略，可將特異性靶向腫瘤細(xì)胞的單克隆抗體與用于系統(tǒng)治療而毒性太強(qiáng)的、高效殺傷活性的藥物相結(jié)合。 DS-8201是一種抗體-藥物偶聯(lián)物，由抗HER2的人源抗體(一種新的可被酶降解的鏈接物)和Ⅰ型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑組成。該研究對其用于晚期乳腺癌和胃癌或胃食管腫瘤患者的安全性和耐受性進(jìn)行了評估。

該研究是來自日本兩個(gè)研究中心的一項(xiàng)非盲、劑量遞增的Ⅰ期試驗(yàn)。入組患者為20歲以上的對標(biāo)準(zhǔn)療法不敏感的乳腺癌或胃癌/胃食管癌患者，不論HER2狀態(tài)。DS-8201的劑量范圍是0.8~8.0 mg/kg(靜脈給藥)，21天為一個(gè)療程，每個(gè)療程后評估劑量相關(guān)毒性作用;隨后，如有需要可降低劑量。

患者接受每3周一次的治療，直至出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)為確定的安全性，以及可耐受的最大安全劑量或進(jìn)行Ⅱ期研究的推薦劑量，在所有至少接受一個(gè)劑量研究藥物的患者中進(jìn)行評估。劑量遞增研究是兩部分研究的第一部分，第二部分劑量擴(kuò)大研究于2017年7月8日在日本和美國進(jìn)行。本試驗(yàn)在網(wǎng)站注冊，編號為NCT02564900。

2015年8月28日至2016年8月26日，24例患者接受DS-8201治療(各有3例予以0.8 mg/kg、1.6 mg/kg、3.2 mg/kg和8.0 mg/kg;各有6例予以5.4 mg/kg和6.4 mg/kg)。截至2017年2月1日，無劑量限制性毒性作用、顯著的心血管毒性事件或者死亡事件發(fā)生。1例患者因攜帶無效靶病灶而未進(jìn)行分析。

最常見的3級不良反應(yīng)事件是淋巴細(xì)胞減少(3例)和中性粒細(xì)胞減少(2例);4級不良反應(yīng)事件是貧血(1例)。嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(各1例)包括：發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、腸穿孔、膽管炎。

總體而言，23例患者可進(jìn)行評估，其中6例患者的腫瘤HER2低表達(dá)，10例患者獲得客觀緩解(43%，95%CI 23.2%~65.5%)，21例患者疾病得到控制(91%，95%CI 72.0%~98.9%)。中位隨訪時(shí)間為6.7個(gè)月(IQR：4.4~10.2個(gè)月)，其中在劑量≥5.4 mg/kg組的10例患者中，9例(90%)獲得緩解。

(編譯 劉雁冰 審校 王永勝)