近期，《Nature Reviews Cancer》副主編Anna Dart撰文指出，免疫檢查點抑制劑的有效性依賴于機體抗腫瘤免疫性，克服腫瘤免疫抑制，或可提高當前免疫療法的抗腫瘤活性。近期兩項研究表明，溶瘤病毒療法能達到這一目的。(Nat Rev Drug Disc. 2017年10月30日在線版)

溶瘤病毒聯(lián)合抗PD1

Ribas等的Ⅰb期臨床試驗是首個在人體中考察經(jīng)過基因修飾后可吸附免疫細胞(Talimogene laherparepvec)的溶瘤病毒聯(lián)合療法能否改善細胞毒性T淋巴細胞(CTL)對派姆單抗反應的研究(Cell. 2017; 170: 1109–1119.)。Talimogene laherparepvec由單純皰疹病毒1型病毒經(jīng)基因修飾而成，可在腫瘤中選擇性地復制，并分泌粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，能增加抗原釋放、抗原提呈和全身抗腫瘤免疫力。研究中，將該病毒注入21例晚期黑色素瘤患者的瘤體內(nèi)，隨后靜脈給予派姆單抗。

該聯(lián)合用藥療法總體上耐受性良好?？陀^緩解率高達62%，完全緩解率達33%。對聯(lián)合治療有應答者進行的活檢分析顯示，首劑Talimogene laherparepvec單藥注射即可使腫瘤內(nèi)的數(shù)種浸潤免疫細胞亞群水平升高，以CD8陽性T細胞水平升高最為明顯，另外PD1配體1(PD-L1)和γ干擾素(IFN γ)表達水平也升高。此外，循環(huán)CD4陽性T細胞和CD8陽性T細胞也有所升高。重點在于，腫瘤反應與腫瘤浸潤性CD8陽性T細胞的基線密度無關，這與接受單藥抗PD1治療的患者中觀察到的反應不同。

病毒感染的免疫療法機制

Brown等指出，癌細胞的病毒感染可刺激產(chǎn)生等同于自然感染的免疫應答，固有免疫激活可演進為高效的適應性免疫(Sci Transl Med. 2017; 9: eaan4220.)。為了驗證上述猜想，Brown等使用了溶瘤病毒、非病原性脊灰病毒(PV)以及人鼻炎病毒的雜合病毒株(PVSRIPO)，研究了癌癥免疫療法的機制。

在部分癌細胞系，如黑色素瘤、前列腺癌細胞和乳腺癌細胞，感染PVSRIPO會導致細胞溶解，同時觸發(fā)損傷相關分子模式(DAMP)、病原相關分子模式(PAMP)以及腫瘤抗原的釋放，而且DAMP和PAMP均能激活樹突狀細胞并誘導持續(xù)性的Ⅰ型IFN反應。

體外共培養(yǎng)癌細胞系和免疫細胞顯示，PVSRIPO也可感染APC，達到亞致死水平，引導共刺激分子的表達、抗原處理、抗原提呈以及細胞因子的產(chǎn)生，繼而形成腫瘤抗原特異性的CTL免疫性。

由于PV不能感染小鼠細胞，表明該機制要在體內(nèi)達成，這需要研究者使用人源化CD155轉(zhuǎn)基因小鼠模型以及修飾后可在小鼠細胞中復制的病毒(mRIPO)。研究將表達人CD155的黑色素瘤細胞皮下植入免疫功能正常的小鼠中，并使用mRIPO或?qū)φ者M行單次瘤內(nèi)注射。結(jié)果顯示，免疫療法可抑制腫瘤生長，改善生存，這些作用均由癌細胞直接溶解和APC促炎癥細胞激活共同介導，形成了抗腫瘤的T細胞反應。

Dart等認為，上述兩項研究拓展了目前對溶瘤病毒免疫治療潛力的認知，表明二者在臨床實際應用中有促進其他療法的效果。

(編譯 石磊)