北京大學腫瘤醫(yī)院 彭智 王正航 袁家佳 劉丹 王雅坤 姬智 張靜 王晰程 龔繼芳 沈琳

隨著免疫治療在腫瘤治療中取得的成功，越來越多的患者已經(jīng)在使用或即將可能使用該療法。免疫治療因其毒性與傳統(tǒng)化療不同，帶來了新的臨床問題，也為腫瘤科醫(yī)生帶來了新的挑戰(zhàn)——如何了解認識免疫治療的毒性特點，從而更好地控制和處理免疫治療帶來的不良反應。

近期，歐洲臨床腫瘤協(xié)會(ESMO)發(fā)表了《免疫治療的毒性管理：ESMO 診斷、治療及隨訪臨床實踐指南》(以下簡稱該指南)。在沈琳教授的指導下，中國臨床腫瘤學會(CSCO)翻譯小組對該指南進行了翻譯，得到了廣大腫瘤科醫(yī)生的大力支持。

該指南提出的免疫相關毒性主要分為免疫相關皮膚毒性、內(nèi)分泌疾病、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺炎以及罕見的免疫相關毒性(神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心臟毒性、風濕免疫毒性、腎毒性、眼毒性)等。各個章節(jié)分為發(fā)生率、診斷、處理措施三大部分。最后總結出按照不同癥狀等級進行的分級處理步驟，對臨床應用有明確的指導價值。

但是，目前免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICPis)的臨床應用時間有限，在我國尚未得到國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準，多為臨床研究用藥?，F(xiàn)有的指南數(shù)據(jù)有限，國內(nèi)的醫(yī)生對于免疫治療的毒性認識尤顯不足，在有限數(shù)據(jù)的基礎上如何更好地理解指南、預測和控制不良反應的發(fā)生以及避免不良反應對患者治療的影響，都有待進一步的認識和提高。

因此，筆者對該指南進行了解讀，本文將重點闡述臨床中處理免疫相關不良反應時需要注意的事項，并指出該指南的不足之處。希望隨著使用經(jīng)驗的不斷積累，在廣泛交流的基礎上，能夠進一步深入研究毒性預測的標志物、預防方法等熱點問題。

1　免疫相關皮膚毒性

皮膚不良反應多表現(xiàn)為早發(fā)型不良反應(發(fā)生于治療開始后的前幾周)，是免疫檢查點細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4)和程序性死亡蛋白-1(PD-1)單抗抑制劑最常見的不良事件，Ipilimumab 發(fā)生率為43%~45%，Nivolu mab和Pembrolizumab 為34%。但嚴重的皮膚不良反應較為罕見，且通常不需要停止治療或藥物減量。

最常見的皮膚不良反應是皮疹、瘙癢及白癜風，白癜風最常見于黑色素瘤患者。其他更少見的皮膚不良反應包括：斑禿、口腔炎、皮膚干燥癥及光敏感。也有報道稱，出現(xiàn)了銀屑病的加重以及在既往無皮膚病病史的患者中發(fā)生了銀屑病樣或苔蘚樣皮膚不良反應。根據(jù)其組織病理學表現(xiàn)，皮膚不良反應可分為以下4 大類：炎性皮膚病，免疫性大皰性皮膚病，角質(zhì)形成細胞改變，由黑素細胞改變引起的免疫反應。

值得關注的是，在接受抗PD-1 單抗治療的黑色素瘤患者中，一種免疫相關的皮膚不良反應——白癜風似乎與較好的臨床療效有關。白癜風在抗PD-1 單抗和聯(lián)用ICPis 時的發(fā)生率約為8%，在Ipilimumab 單藥中極少有報道。

在一項小型前瞻性研究中，Pembrolizumab 治療后有25% 的患者出現(xiàn)了白癜風，其發(fā)生率與藥物療效明顯相關。由于皮膚科醫(yī)生很少對患者進行常規(guī)、系統(tǒng)的皮膚檢查，因而臨床試驗中白癜風的發(fā)生率可能被低估了。白癜風主要發(fā)生于使用ICPis 的黑色素瘤患者中，而其他瘤種則少見。

除白癜風外，該指南并未提及其他類型皮膚不良反應能否預測療效，如皮疹。在應用表皮生長因子受體(EGFR)單抗的患者中，皮疹的發(fā)生與療效有關，而對于ICPis 的療效預測作用并不明確。部分原因可能是兩類藥物的作用機制及引發(fā)皮疹的機制不同。事實上，應用不良反應發(fā)生率來預測療效本身存在爭議，因為病情進展的患者往往提前終止用藥，從而低估了不良反應發(fā)生率。因此，不良反應對療效的預測價值有待探討。

診斷建議

免疫相關皮膚不良反應的診斷主要依靠用藥史及臨床表現(xiàn)。該指南建議，使用ICPis 的患者出現(xiàn)皮膚不良反應時，首先需要除外皮膚疾病的其他原因，如感染、其他藥物的反應或其他皮膚疾病的表現(xiàn)。對皮膚黏膜進行全面仔細的檢查非常必要，包括評估有無發(fā)熱及淋巴結腫大等情況。

必要時進行血細胞計數(shù)、肝腎功能檢查。這能夠幫助排除皮膚急癥，如伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)、急性發(fā)熱性中性粒細胞增多性皮膚病(acute febrile neutrophilic dermatosis，Sweet 綜合征)、Stevens-Johnson 綜合征或中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)。出現(xiàn)上述致命情況時(已有致死性報道)，應永久停用ICPis，并立即收住院，請專業(yè)皮膚科醫(yī)生協(xié)助治療。

此外，該指南對最常見的皮膚不良反應——皮疹的評價標準提出了自己的觀點。通常使用不良事件通用術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)來準確評估皮膚不良反應。根據(jù)目前使用的CTCAE 第4 版內(nèi)容，當皮疹累及>30% 體表面積時，將被自動劃分為3 級。

這種分級方法是否一定合適尚需討論。該指南認為，盡管皮疹分布范圍廣，但是程度輕微且無任何其他癥狀時，定義為2 級皮膚不良反應較3 級更為合適。我們也期待第5 版CTCAE 對于皮膚不良反應會給出更加合適的分類。

處理方法

免疫相關皮膚不良反應多數(shù)較輕，嚴重致死事件罕見。處理方法主要包括對癥治療，以及局部或全身應用糖皮質(zhì)激素，根據(jù)病情的輕重調(diào)整激素用法用量。1 級皮膚不良反應不影響用藥，只需局部對癥處理。2 級皮膚不良反應可以邊用藥邊觀察，如無緩解，需暫停用藥。3 級以上皮膚不良反應需立即停藥，并全身應用糖皮質(zhì)激素，直至降至1 級。4 級皮膚不良反應較為罕見，需立即停藥，并盡快入院請皮膚科醫(yī)生協(xié)助治療。治療方法包括靜脈注射(甲基)潑尼松龍1~2 mg/kg，注意逐漸減量。

該指南在處理流程規(guī)范部分明確提出，對于2級及以上的皮疹建議進行皮膚活檢。這不僅有助于明確診斷，同時也有助于研究免疫不良反應相關機制。皮疹的病理活檢顯示：血管周圍廣泛淋巴細胞浸潤，累及表皮和真皮層，并且在凋亡的黑色素瘤細胞周圍可見CD4+ 和黑色素A 特異性CD8+T 細胞浸潤。此外，在使用抗CTLA-4 抗體發(fā)生皮疹的患者中觀察到血清嗜酸性粒細胞水平明顯升高，而在使用抗PD-1 抗體的患者中未觀察到這一現(xiàn)象。同時，該指南還強調(diào)了皮膚科專業(yè)會診在免疫相關毒性管理方面的重要性。

由于ICPis 的有效率低，不良反應譜非常廣泛，對于療效和毒性預測標志物的研究成為未來研究熱點之一。鑒于目前對于皮膚毒性預測標志物的探索尚無明確結論，該指南對此并未提及。小樣本研究發(fā)現(xiàn)，應用抗CTLA-4 抗體的患者發(fā)生皮疹時血清嗜酸性粒細胞水平明顯升高，而在抗PD-1 抗體的患者中并未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，可能與兩種藥物的作用機制不同有關，未來需進一步探索明確的療效及毒性預測標志物。

2　免疫相關內(nèi)分泌疾病

免疫相關內(nèi)分泌疾病主要包括甲狀腺疾病、垂體炎、1 型糖尿病、腎上腺功能不全等，該指南對于前兩者有較為詳盡的闡述，并給出了監(jiān)測與處理流程圖。

應用ICPis 治療的患者發(fā)生的甲狀腺疾病既包括甲狀腺功能亢進也包括甲狀腺功能減退，以后者更為常見。甲狀腺功能亢進通常是暫時性的，但是可能進展為甲狀腺功能減退。據(jù)報道，抗CTLA-4 單抗藥物治療甲狀腺功能障礙的發(fā)生率為1%~5%，其發(fā)生率隨著治療劑量的增加而增加，抗PD-1 或抗PD-L1 單抗治療時，甲狀腺功能紊亂發(fā)生率為5%~10%，而免疫聯(lián)合治療時甲狀腺疾病的發(fā)生率增加至20%。

但是這些不良反應分級很少超過2 級，且缺乏特異性，因此很難僅憑臨床癥狀發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)是通過血液學常規(guī)檢查[ 促甲狀腺激素(TSH)和游離甲狀腺素(FT4)] 發(fā)現(xiàn)的。而且甲狀腺疾病可能在治療過程中的任何時間發(fā)生，因此在臨床實踐中需要定期檢查應用ICPis 治療的患者的甲狀腺功能。

甲狀腺疾病

該指南建議每次用藥前或至少每個月檢查1 次(每2 周用藥1 次的患者)甲狀腺功能。如果患者有疲勞或其他甲狀腺功能減退相關主訴，即使是亞臨床甲狀腺功能減退也需要考慮使用激素替代治療(甲狀腺素0.5~1.5 μg/kg)并長期維持。如果患者表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進，則需要使用β 受體阻滯劑，但是需要通過檢測抗TSH 受體抗體、抗血小板生成素(thrombopoietin，TPO)抗體、甲狀腺核素掃描與甲狀腺炎、Graves 病相鑒別。

如果表現(xiàn)為伴有疼痛的甲狀腺炎，需要考慮潑尼松龍0.5 mg/kg 治療，若癥狀仍然沒有好轉，需要中斷ICPis 治療，直至癥狀消失再考慮重新用藥。除了以上針對不同甲狀腺疾病癥狀給出的監(jiān)測與處理流程，該指南還針對不同的TSH、FT4 變化水平給出了處理流程，對于臨床實踐工作中遇到的甲狀腺功能檢測結果異常而患者無不適主訴的情況具有很強的指導意義。

垂體炎

垂體炎多發(fā)生于接受抗CTLA-4 單抗藥物治療的患者中，發(fā)生率隨著治療劑量的增加而增加(1% ~16%)。垂體炎典型表現(xiàn)為乏力、厭食、頭痛、視力障礙等，實驗室檢查提示血中TSH、促腎上腺皮質(zhì)激素和(或)卵泡刺激素/ 黃體生成素比值(FSH/LH)同時降低。由于典型的臨床表現(xiàn)與實驗室檢查結果在現(xiàn)實中少之又少，因此需要臨床醫(yī)生提高警惕，并與腦轉移、軟腦膜疾病、腦血管病等相鑒別，當懷疑患者發(fā)生垂體炎時需行腦部磁共振檢查，通常表現(xiàn)為腫脹或擴大的腦垂體。

該指南根據(jù)癥狀將垂體炎分為輕度(乏力、厭食)、中度(頭痛、情緒改變)、重度(視力障礙、腎上腺功能減退)3 個級別。輕度癥狀可繼續(xù)ICPis 治療，同時給予適當?shù)募に靥娲委?氫化可的松、甲狀腺素);中度以上癥狀需立即中斷ICPis 治療，中度癥狀需口服0.5~1 mg/kg 潑尼松龍;而重度癥狀需靜脈給予1 mg/kg(甲基)潑尼松龍治療，根據(jù)癥狀控制情況逐步減量至5 mg，但不能停止激素治療。由于垂體炎涉及機體內(nèi)多種內(nèi)分泌激素之間的相互調(diào)節(jié)，因此最好能夠有內(nèi)分泌專家的會診指導。

原發(fā)性糖尿病

ICPis 治療引起原發(fā)性糖尿病的概率很低(< 1%)，采用抗PD-1 和PD-L1 治療引起的糖尿病較抗CTLA-4 治療更多見。對于接受ICPis 治療的患者，建議常規(guī)檢測血糖水平，需要警惕可危及生命的酮癥酸中毒的出現(xiàn)，一旦出現(xiàn)酮癥酸中毒，需要根據(jù)指南標準及時處理。類固醇激素很可能對這些患者糖尿病的控制產(chǎn)生不良影響，在指南中未作推薦。對于經(jīng)胰島素治療后血糖得到控制的患者，可考慮重新開始ICPis 治療。

3　免疫相關肝臟毒性

ICPis 相關的肝炎主要表現(xiàn)為轉氨酶水平升高伴膽紅素水平輕度升高，臨床上通常無明顯癥狀。因治療前常規(guī)進行肝功能檢查，一旦發(fā)生肝功能受損，通常能夠及時發(fā)現(xiàn)。該指南指出，免疫相關肝炎通常發(fā)生于治療后8~12 周，最常見于抗CTLA-4 單抗(Ipilimumab)，接受常規(guī)劑量Ipilimumab、Nivolumab 和Pembrolizumab 單藥治療

的患者肝炎發(fā)生率為5% ~10%(其中3 級反應發(fā)生率為1%~2%)。Ipilimumab 3 mg/kg 和Nivolumab 1 mg/kg 聯(lián)合治療的患者肝炎發(fā)生率為25%~30%(其中3 級反應發(fā)生率為15%。

診斷推薦

該指南推薦所有接受ICPis 治療的患者在每個治療周期前檢測血清轉氨酶和膽紅素水平，以評估是否有肝功能受損。肝炎通常是無癥狀的，也有部分患者表現(xiàn)為低熱、乏力，可能與轉氨酶水平相關。

雖然少見，但暴發(fā)性肝炎甚至死亡病例也有報道。一旦出現(xiàn)轉氨酶水平升高，除與試驗藥物相關外，其他肝毒性藥物損傷、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病等都應列入臨床醫(yī)生考慮的范圍。

詳細的病史采集(嗜酒、藥物服用史、自身免疫病病史等)、臨床表現(xiàn)(黃疸、腹水)、血清學檢測(自身抗體、膽紅素水平、AST/ALT 比例等)、影像學檢查(肝臟大、肝硬化表現(xiàn)、肝臟新發(fā)占位等)都可以作為鑒別診斷的依據(jù)。然而，如果沒有明顯的致病因素，該指南推薦必須的保肝治療，無需等到血清學結果即可開始。

該指南還指出，為了與嚴重的肝炎反應相鑒別，可考慮行肝組織活檢。多項研究表明，多數(shù)病例是全小葉型肝炎，而炎癥可能局限于3 段。此外，肝竇組織細胞增生癥和中央靜脈炎有助于診斷Ipilimumab 相關炎癥。而小葉性肝炎和自身免疫性肝炎很難區(qū)分;極少數(shù)病例可表現(xiàn)為匯管區(qū)感染、膽管炎，則很難與非酒精性脂肪性肝炎相鑒別。這時，臨床信息采集及與病理科、肝臟科醫(yī)生的多學科討論至關重要。

治療和隨訪指導

關于免疫相關肝臟毒性，該指南根據(jù)CTCAE分級進行了治療和隨訪的指導。對于轉氨酶或總膽紅素水平輕度(1 級)升高的患者，如果沒有相關的臨床癥狀，可繼續(xù)免疫治療，但需定期監(jiān)測肝功能直至恢復正常。一旦惡化或出現(xiàn)發(fā)熱、乏力等表現(xiàn)，應重新進行分級和治療。

對于轉氨酶或總膽紅素水平中度(2 級)升高的患者，需停止使用ICPis，并每周檢測2 次血清轉氨酶和總膽紅素水平;轉氨酶或總膽紅素水平2 級升高持續(xù)超過1~2周，在排除其他致病因素后，需使用皮質(zhì)類固醇激素治療，劑量為1 mg/(kg?d)(甲基)潑尼松龍或其他等效藥物。一旦改善，皮質(zhì)類固醇激素逐漸減量后可繼續(xù)使用ICPis。如果使用皮質(zhì)類固醇激素后情況惡化或未見改善，增加皮質(zhì)類固醇激素劑量，2 mg/(kg?d)(甲基)潑尼松龍或其他等效藥物，并且永久停用ICPis(Ⅳ~Ⅴ，B)。

對于轉氨酶或總膽紅素水平3/4 級升高的患者，永久停用ICPis，并且使用皮質(zhì)類固醇激素治療，初始劑量為1~2 mg/(kg?d)(甲基)潑尼松龍或其他等效藥物。如果2~3 天內(nèi)患者對皮質(zhì)類固醇激素無反應，應加用嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)1000 mg，每天2 次(Ⅳ～Ⅴ，B)。對于皮質(zhì)類固醇激素和嗎替麥考酚酯難治病例，可以請肝臟科醫(yī)生會診并考慮肝組織活檢(Ⅳ~Ⅴ，B)。

該指南未對三線免疫抑制治療進行明確定義，但提出1 例Ipilimumab 引起的對激素及嗎替麥考酚酯抵抗的肝炎患者應用抗胸腺細胞免疫球蛋白(anti-thymocyte globulin，ATG)治療成功的病例。另一種三線免疫抑制劑——他克莫司因起效緩慢，并未用于暴發(fā)性肝炎患者。同時也有研究指出，激素治療失敗、疾病快速進展、器官功能衰竭是考慮ATG 治療的主要原因。不同于其他消化道免疫相關不良反應，英夫利西單抗因其本身的肝臟毒性不推薦用于免疫性肝炎的治療。

在接受適當治療后，肝炎通常會在4~6 周內(nèi)痊愈，而對于未治愈的病例，需要重新考慮其他病因，必要時重復初始診斷流程。該指南特別提出，要考慮同時服用其他肝毒性藥物(包括草藥和非處方藥)和巨細胞病毒再激活的可能。同時需要警惕的是，即使轉氨酶水平一度降至正常，臨床上仍觀察到轉氨酶水平反彈甚至發(fā)生暴發(fā)性肝炎的病例。所以肝功能恢復后仍需要關注患者的臨床表現(xiàn)和血清學檢測結果。

4　免疫相關胃腸道毒性

免疫相關胃腸道毒性是ICPis 治療中最常見的不良反應之一，主要表現(xiàn)為：腹瀉、結腸/ 小腸炎，發(fā)生率高達30%~50%，尤其是3~4 級免疫相關胃腸道不良反應是導致ICPis 治療中斷的最常見原因。由于對治療和患者體力狀態(tài)影響較大，臨床醫(yī)生需時刻警惕胃腸道不良反應的發(fā)生，掌握其診斷、鑒別診斷及治療原則。

該指南指出：現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要集中于抗CTLA-4 單抗(Ipilimumab)，抗PD-1/PD-L1 單抗的胃腸道不良反應相關數(shù)據(jù)較少。根據(jù)現(xiàn)有研究，抗CTLA-4 單抗的胃腸道不良反應發(fā)生風險遠高于抗PD-1/PD-L1 單抗，并且可發(fā)生于治療過程中的任意時間，甚至治療結束后數(shù)月。而抗PD-1、PD-L1 單抗的胃腸道不良反應發(fā)生的中位時間為用藥后3 個月。以上兩類藥物的聯(lián)合使用會增加胃腸道不良反應的發(fā)生風險，并導致發(fā)生時間提前。

臨床上為了降低治療風險，保證治療順利進行，篩選出發(fā)生嚴重免疫相關胃腸道不良反應的高危人群，有效預防胃腸道不良反應是臨床醫(yī)生首要關注的問題。但遺憾的是，該指南中并未明確指出免疫相關胃腸道不良反應發(fā)生風險的預測因子及有效預防手段。僅少部分研究表明：非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)可能會提高抗CTLA-4 單抗發(fā)生治療相關腸炎的風險。因此，對于使用抗CTLA-4 單抗治療的患者，

若合并輕中度疼痛或發(fā)熱等癥狀時，可以考慮減少或避免使用NSAIDs，以盡量降低胃腸道不良反應的發(fā)生風險，但尚無臨床試驗支持。

診斷

雖然腹瀉、結腸/ 小腸炎、腹痛、嘔吐是免疫相關胃腸道不良反應的常見臨床表現(xiàn)，但部分患者還可表現(xiàn)為口腔潰瘍、肛門病變(肛瘺、膿腫、肛裂)、關節(jié)疼痛、內(nèi)分泌紊亂以及皮膚病變等腸外表現(xiàn)，需要臨床醫(yī)生警惕。

大多數(shù)患者病變累及乙狀結腸和直腸，上消化道改變罕見，內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為黏膜紅斑、糜爛、潰瘍形成。與抗PD-1/PD-L1 單抗相比，抗CTLA-4 單抗治療者顯微鏡下可見結腸黏膜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，彌漫性/ 局灶性片狀隱窩膿腫;而抗PD-1/PD-L1 單抗治療者除了可見固有層擴張、絨毛縮短、中性粒細胞性隱窩膿腫外，還伴有大量淋巴細胞浸潤。該指南還指出，

少數(shù)抗CTLA-4 單抗引起的小腸結腸炎患者的血清中發(fā)現(xiàn)對抗腸道菌群的抗體和抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體，以及糞便中鈣衛(wèi)蛋白水平升高;但抗腸道菌群的抗體和抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體，以及糞便中鈣衛(wèi)蛋白水平與胃腸道不良反應的發(fā)生風險不相關。因此，針對免疫相關胃腸道不良反應發(fā)生風險的預測因子的研究仍舊任重道遠。

治療

確診免疫相關胃腸道不良反應后，臨床根據(jù)腹瀉的嚴重程度(CTCAE v4.0)和持續(xù)時間選擇治療方案。除了停用ICPis 外，該指南推薦，在積極補液、糾正水電解質(zhì)失衡的基礎上，1 級腹瀉患者可單純使用止瀉藥物(洛哌丁醇等)。2 級及以上腹瀉患者，糖皮質(zhì)激素是首選推薦的治療藥物，具體：糖皮質(zhì)激素靜脈治療3~5 天內(nèi)有效的患者，可以轉為口服激素治療，并在8~12 周內(nèi)逐步減量。

3 ~4 級腹瀉或糖皮質(zhì)激素治療無效者，免疫抑制劑(如英夫利西單抗、維多珠單抗、MMF 等)也是可以選擇的方案，并且上述免疫抑制劑的使用不影響ICPis 的療效。但是，該指南對上述治療方案的推薦級別僅為Ⅳ~Ⅴ，B。因此，胃腸道不良反應的治療原則尚需在臨床實踐中進一步探索。

ICPis 相關的胃腸道不良反應主要以腹瀉、小腸結腸炎為主要表現(xiàn)，上消化道反應罕見，目前尚缺乏有效的預測因子和預防手段。隨著用藥劑量的累積、多種ICPis 的聯(lián)合使用會提高胃腸道不良反應的發(fā)生風險，糖皮質(zhì)激素是治療2 級及以上免疫相關胃腸道不良反應的重要有效藥物，對于糖皮質(zhì)激素治療無效或3~4 級胃腸道不良反應，免疫抑制劑也是可選的治療方法。

5　免疫相關性肺炎

免疫相關性肺炎的發(fā)生率較低，僅為2%~5%。但是其管理較為復雜，因此臨床醫(yī)生需要充分了解其特點。發(fā)生率方面，該指南中所引用的文獻收集了兩家中心的數(shù)據(jù)，結果顯示黑色素瘤和非小細胞肺癌患者的肺炎發(fā)生率相似，但也有匯總數(shù)據(jù)顯示，黑色素瘤患者中肺炎的發(fā)生率低于非小細胞肺癌和腎細胞癌。不同用藥方案的發(fā)生率也不盡相同：抗PD-1 單抗或抗PD-L1 單抗高于抗CTLA-4 單抗，聯(lián)合治療高于單藥治療。

隨著ICPis、化療及靶向治療的聯(lián)用，這一不良反應譜也會出現(xiàn)較大變化，如經(jīng)Osimertinib 聯(lián)合Durvalumab(抗PD-L1 單抗)治療的非小細胞肺癌患者間質(zhì)性肺病的發(fā)生率高達38%。因此，臨床醫(yī)生更加需要提高對免疫相關性肺炎的警惕性，并及時更新最新進展。高危因素的識別能夠幫助我們篩選高?；颊卟⑦M行密切隨訪，從而早期發(fā)現(xiàn)免疫相關性肺炎，避免嚴重后果。但遺憾的是，除了瘤種和治療藥物，該指南中并未涉及肺炎發(fā)生的其他危險因素。

KEYNOTE-001 研究發(fā)現(xiàn)，曾有胸部放療史的患者使用Pembrolizumab 后，較無胸部放療史者更易出現(xiàn)治療相關的肺損傷(13% vs. 1%)。其他潛在的危險因素可能有基礎肺部疾病、吸煙等，但現(xiàn)階段尚無數(shù)據(jù)支持這些假設。

相關檢查

盡管咳嗽、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率高達20%~40%，但免疫相關性肺炎的發(fā)生率僅為2%~5%。該指南指出，對于所有新發(fā)的呼吸系統(tǒng)癥狀(上呼吸道感染、咳嗽、喘息、呼吸困難等)均應完善胸部CT 檢查;理想情況下，所有≥ 2 級的肺炎均應在使用免疫抑制藥物前行氣管鏡檢查來完全排除感染。

但臨床實踐中，大多數(shù)肺炎并不需要行有創(chuàng)的氣管鏡檢查和活檢;但由于治療相關性肺炎的臨床表現(xiàn)(主要為呼吸困難、咳嗽、胸痛等)和影像學特點(主要包括磨玻璃樣變、原發(fā)性機化性肺炎樣表現(xiàn)、間質(zhì)性肺炎、過敏性肺炎等)缺乏特異性，難以同感染或腫瘤進展相鑒別，所以有時肺組織活檢是必須的?；顧z方式可以選擇支氣管鏡下活檢(可同時行支氣管肺泡灌洗)、CT引導下肺穿刺活檢或胸腔鏡下/ 開胸肺活檢;而究竟選擇何種活檢方式取決于病灶的位置和分布、胸外科醫(yī)生的技術水平以及患者個體的危險因素。一旦進行了肺組織活檢，則需要向病理科醫(yī)生充分說明疾病的背景、活檢的原因及診療經(jīng)過。

筆者認為，鑒于ICPis 潛在的致命性心臟毒性，對于呼吸困難和存在肺部磨玻璃影的患者也應高度警惕治療相關心功能不全的可能。確診免疫相關性肺炎后，需要進一步評估疾病的嚴重程度。該指南推薦除血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、紅細胞沉降率及C 反應蛋白這些基礎檢查外，還推薦對于≥ 2 級的肺炎患者進行肺功能檢查(需要包括肺泡彌散功能檢查，如一氧化碳彌散量)。筆者建議常規(guī)進行血氣分析(或指尖氧飽和度監(jiān)測)。

理想情況下，應綜合上述檢驗和檢查結果來判斷疾病的嚴重程度，從而制訂合理的治療方案，但遺憾的是，該指南所推薦的治療主要依據(jù)單一的臨床癥狀：對于僅有影像學改變而缺乏臨床癥狀者(1 級)，推薦隨訪和監(jiān)測;輕中度癥狀(2 級)和重度癥狀/有生命危險者(3~4 級)分別推薦1 mg/(kg?d)和2~4 mg/(kg?d)潑尼松龍治療(Ⅳ～Ⅴ，B)。

相關治療

在治療開始后應密切評估病情：對于2 級肺炎，每2~3 天評估1 次臨床癥狀，最好能同時進行影像學評估;對于3~4 級肺炎，治療2 天后就應進行臨床癥狀和影像學的評估，若無好轉征象，則應盡早加用英夫利西單抗、MMF 或環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。

在臨床實踐中，腫瘤科醫(yī)生可能會遇到臨床癥狀和影像學表現(xiàn)不相符的情況(如癥狀輕微但肺間質(zhì)改變顯著，或激素治療后癥狀好轉但影像學無變化甚至惡化)，此類患者激素和其他免疫抑制劑的使用以及劑量均需在多學科診療模式下決定，因為目前該指南中推薦意見的級別僅為Ⅳ～Ⅴ級。

在治療過程中需要特殊強調(diào)的是感染和抗生素問題。一方面，對于無法完全排除感染病因的3~4級肺炎，指南推薦在使用激素的同時進行經(jīng)驗性廣譜抗感染治療;另一方面，對于長期使用免疫抑制劑的患者，也應該根據(jù)我國現(xiàn)有指南進行卡式肺包蟲病的預防。

此外，長期使用激素者，應注意補充維生素D 和鈣劑;對食管癌和胃癌等上消化道腫瘤患者，還應警惕激素誘導的上消化道出血可能。這些注意事項在免疫相關性肺炎的處理中可能更為重要，因為治療肺炎的激素使用量[2~4 mg/(kg?d)] 大于治療其他不良反應的激素使用量[2 mg/(kg?d)]。

6　罕見的免疫相關毒性

罕見的免疫相關毒性包括神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心臟毒性、風濕免疫毒性、腎毒性等方面。稱其為罕見，卻仍有1%~12% 的報道率，且更傾向發(fā)生于采取聯(lián)合治療的患者。罕見并不等同于不重要，其發(fā)生后對患者的損害程度可導致短時間的死亡，對其更應加強重視。該指南所涉及的罕見免疫相關毒性，如腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心臟毒性對患者的威脅尤為明顯，本文將結合指南及既往文獻對其進一步闡述。

腎毒性

該指南指出，腎功能不全較少見于單一免疫治療患者，但在聯(lián)合治療或序貫治療時其發(fā)生率卻大大提高。腎炎的發(fā)生與目前的免疫療法有關，且需要免疫抑制治療。該指南指出，發(fā)生嚴重腎功能不全時應咨詢腎內(nèi)科醫(yī)生，至于腎活檢在輔助診斷中的作用仍需進一步探討。在使用ICPis期間發(fā)生急性腎損傷并行腎活檢的患者，最常見的病理特征是伴隨淋巴細胞浸潤的急性腎小管間質(zhì)性腎炎。

另外，皮疹的伴隨出現(xiàn)也較為常見。該指南指出，在每次使用ICPis 前，都應檢測血清鈉、鉀、肌酐及尿素氮水平，如果肌酐水平升高超過1.5 倍(與治療前基線值相比)或出現(xiàn)蛋白尿等腎損害，則需要立即咨詢腎內(nèi)科醫(yī)生，以盡早開始大劑量皮質(zhì)激素治療，防止對腎臟的進一步損害?？傮w來說，在盡早干預腎毒性的情況下，恢復腎臟功能的預后是良好的。一般解決3~4 級腎臟不良反應的時間窗為4.7 周(3~6 周)。

神經(jīng)系統(tǒng)毒性

該指南指出，免疫治療對神經(jīng)系統(tǒng)不良反應發(fā)生率目前報道尚不完全一致，但因其具有危及生命的風險，注意潛在的癥狀至關重要。除了頭痛、頭暈、共濟失調(diào)、震顫、冷漠、麻痹、肌陣攣、認知障礙、言語障礙，甚至癲癇都有可能發(fā)生，其包括了一系列的神經(jīng)系統(tǒng)事件，如多神經(jīng)病、面神經(jīng)麻痹、脫髓鞘、重癥肌無力、格林-巴利綜合征、可逆性后部白質(zhì)腦病、橫貫性脊髓炎、腸神經(jīng)病、腦炎、無菌性腦膜炎。

該指南指出除了輕度(1 級)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，均應首先停止ICPis治療，然后根據(jù)癥狀考慮使用潑尼松龍或大劑量甾體類藥物治療。此外，血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白可用于肌無力和格林- 巴利綜合征。另外，該指南要求排除由于潛在腫瘤進展、癲癇發(fā)作、感染及代謝紊亂導致的神經(jīng)系統(tǒng)損害，但如何準確并及時地排除，指南并未詳細描述。目前來說，所有的參與治療醫(yī)生、患者及其家屬都應意識到潛在的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應可能發(fā)生于治療時或治療結束后的任何時期，從而盡量避免神經(jīng)系統(tǒng)毒性導致的死亡。

心臟毒性

該指南指出，心臟不良反應的發(fā)生率低，但表現(xiàn)形式多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病及心室功能損害，常見的臨床表現(xiàn)為呼吸困難、疲勞、外周水腫、雙側啰音、胸痛、心律失常、暈厥等。然而，目前還沒有建立與免疫抑制劑相關的心血管評估、診斷或監(jiān)測標準來指導臨床實踐。若患者出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定，需要強調(diào)對癥狀的早期識別，以確?；颊咿D移至重癥監(jiān)護室進行血流動力學監(jiān)測和支持，但該指南并未描述如何進行早期識別。

早期診斷包括冠狀動脈造影、心功能顯像及包括心肌肌鈣蛋白和N 端B 型利鈉肽原(NT-proBNP)在內(nèi)的生物標志物。超聲心動圖通常作為確定左室功能不全程度的首選方法，心臟磁共振與組織特征對懷疑為心肌炎的患者提供了寶貴的資料。對血流動力學不穩(wěn)定的患者，應早期進行右心導管法心內(nèi)膜心肌活檢，其為自身免疫性心肌炎診斷的金標準。

活檢可顯示心肌內(nèi)有明顯的片狀淋巴細胞浸潤，常累及房室結和心臟竇，伴或不伴纖維化。免疫組化染色可通過CD3+、CD4+、CD8+ T 細胞的存在進行診斷，另外可以考慮如CD68 巨噬細胞標記和Foxp3 調(diào)節(jié)性T 細胞凋亡標記。活檢標本的PCR 分析有助于排除病毒性心肌炎。

如患者高度懷疑為藥物引起的心臟不良反應，血流動力學不穩(wěn)定患者的初始治療包括呼吸和血流動力學支持;在血流動力學穩(wěn)定的患者中，應考慮治療心力衰竭。對于出現(xiàn)心律失常和傳導延遲的患者，應采用低閾值插入靜脈起搏器，因其進展至完全性心臟傳導阻滯的風險似乎很高。該指南指出，大劑量皮質(zhì)類固醇激素可以有效治療心臟不良反應，當懷疑為免疫檢查點抑制劑誘發(fā)的心臟不良反應時，應盡快使用。如使用甾體類藥物后癥狀未能迅速緩解，必要時可加用其他免疫抑制藥物，如英夫利西單抗、MMF 及ATG。因心臟不良反應發(fā)生的數(shù)量逐漸增加，且對患者的風險較高，目前亟需建立相關的心血管評估、診斷及有效治療體系。

結語

免疫治療是腫瘤治療的里程碑，ICPis 是目前免疫治療的主要方式。隨著臨床經(jīng)驗的不斷積累，腫瘤科醫(yī)生對于免疫相關不良反應已有一定的認識。2017 年，ESMO 終于以指南的形式對這些不良反應進行了詳細的梳理和具體的管理流程推薦，這對于臨床實踐的規(guī)范化和系統(tǒng)化具有極為重要的意義。然而，這些推薦意見的證據(jù)級別較低，仍需更多前瞻性的臨床數(shù)據(jù)來優(yōu)化治療流程。此外，也應關注不良反應的預測以及不同危險分層患者的隨訪和預防策略。

(轉載自《腫瘤綜合治療電子雜志》2018年第4卷第1期》)