所有腎惡性腫瘤中，腎透明細(xì)胞癌占70%，高達(dá)92%的腎透明細(xì)胞癌中都有VHL基因突變，VHL失活被當(dāng)做腎透明細(xì)胞癌的標(biāo)志。靶向VHL蛋白下游信號通路的治療療效不盡如人意，大部分患者都有抗藥性。美國北卡羅來納大學(xué)研究者在VHL下游找到一個名為ZHX2的全新靶點，阻斷這一靶點可有效抑制腎癌進展，且適用范圍比目前標(biāo)準(zhǔn)療法廣泛很多。[Science. 2018;361(6399):226-227. doi: 10.1126/science.aau4385]

VHL蛋白是E3泛素連接酶，泛素化是降解信號，VHL發(fā)揮控制其他蛋白數(shù)量的作用，某種蛋白被泛素化就面臨降解命運。VHL蛋白異常，則受調(diào)控的蛋白便不再受控制，引發(fā)細(xì)胞異常。學(xué)界早已開始針對VHL下游底物的研究，針對腎癌的主要是抑制VHL主要底物HIF，HIF是轉(zhuǎn)錄因子，可激活多種腫瘤相關(guān)基因表達(dá)，促進腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移。針對HIF的抑制劑如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑在多種患者中都有抗藥性。

研究者通過篩選發(fā)現(xiàn)了VHL蛋白的新底物ZHX2，ZHX2已在肝癌和霍奇金淋巴瘤中證實是抑癌基因，也有研究報告ZHX2同家族其他成員與腎透明細(xì)胞癌病理進程有關(guān)，研究者猜測ZHX2在腎癌發(fā)展過程中扮演重要角色。

研究者對腎透明細(xì)胞癌患者腫瘤組織樣本進行測序，發(fā)現(xiàn)VHL缺失的腫瘤組織中，ZHX2表達(dá)高于正常組織。在VHL缺失的腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞中敲除ZHX2，癌細(xì)胞增殖受到抑制。小鼠模型中，ZHX2敲除小鼠的腎透明細(xì)胞癌腫瘤生長也受到抑制，提示ZHX2是腎透明細(xì)胞癌生長必需的，ZHX2是腎透明細(xì)胞癌的癌基因。

研究者發(fā)現(xiàn)，敲除ZHX2基因后，抗凋亡、細(xì)胞增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移和代謝等多種基因表達(dá)下調(diào)，ZHX2通過與NF-κB結(jié)合激活下游基因調(diào)控，390個基因受ZHX2和NF-κB共同調(diào)控，其中32個基因高表達(dá)與腎透明細(xì)胞癌患者預(yù)后較差相關(guān)，18個基因高表達(dá)是疾病進展的強預(yù)測因子，提示ZHX2可激活NF-κB信號通路促進腎透明細(xì)胞癌發(fā)展，HIF2α抑制劑是常用的治療腎透明細(xì)胞癌的藥物，但只在小部分患者中有效，抑制ZHX2可阻礙腎透明細(xì)胞系UMRC2和UMRC6生長，抑制HIF2α達(dá)不到這種效果，提示ZHX2可能是更好的腎透明細(xì)胞癌治療靶點。

該研究為腎透明細(xì)胞癌研究帶來新的參考，雖然離進入臨床還遠(yuǎn)，包括需要尋找和研發(fā)合適的小分子抑制劑。

(編譯 唐寧)