近日，美國賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌癥中心肺癌免疫學轉化中心獲得美國國立癌癥研究所(NCI)的一項新的項目資助，項目研究致力于提高抗擊實體瘤的嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法的有效性。這筆1070萬美元的撥款將用于支持未來五年的研究，評估肺癌和間皮瘤的CAR-T細胞療法。

總體資助將包括三個相互關聯的項目，所有這些項目將集中于探索在非小細胞肺癌和惡性胸膜間皮瘤中，CAR-T細胞刺激其他免疫細胞如樹突狀細胞和T細胞對腫瘤作出反應的能力，即已知的旁觀者效應(bystander effect)。

第一個項目是開展臨床試驗，探討新設計的高效抗間皮素CAR-T細胞的治療效果，試驗評估靶向成纖維細胞活化蛋白(FAP)CAR-T細胞的安全性和有效性。前兩項試驗的結果將用于設計未來的第三項試驗。目前，初步試驗與制藥巨頭諾華合作進行，未來使用抗間皮素CAR-T細胞的試驗將由賓大進行。

第二個項目將涉及跟蹤CAR-T細胞及其對患者的影響。將嘗試回答CAR-T細胞在體內的存活時間、去向何處以及是否可以激活其他T細胞反應等問題。

第三個項目將研究如何提高動物模型中CAR的有效性。由于并非所有腫瘤細胞上都有CAR靶標，因此找到觸發(fā)患者自身免疫系統(tǒng)的方法以攻擊CAR將會錯過的腫瘤細胞是非常重要的。該項目還將探索將CAR與其他療法相結合以提高療效的方法。

賓夕法尼亞大學是CAR-T細胞療法的先驅，參與該項目的賓夕法尼亞大學研究人員中就包括CAR-T領域公認的大咖Carl June等。幾年前，賓夕法尼亞大學和諾華就開發(fā)了以meso為靶點的CAR-T療法，而且meso CAR-T還是諾華針對實體瘤推出的第一個CAR-T產品，適應證包括卵巢癌、肺癌以及胰腺癌。

不同于普通T細胞通過T細胞受體(TCR)識別抗原，CAR-T是通過加入一段外源基因使T細胞表面表達CAR受體，在其引導下攻擊目標細胞，只能識別位于細胞表面的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原，具有一定的局限性，不能有效浸潤到腫瘤內部，因此在實體瘤上療效不佳。

來自腫瘤細胞的細胞因子不平衡分泌是造成腫瘤CD8+ T細胞歸巢不足的主要原因之一：實體瘤可分泌趨化因子如CXCL12和CXCL5，阻止CAR-T細胞抵達腫瘤，同時極少分泌幫助CAR-T細胞轉運的CXCR3和CCR5配體。

此外，實體瘤在基質細胞中含有大量的腫瘤相關成纖維細胞。這些細胞通過分泌膠原蛋白，形成致密的腫瘤組織，導致腫瘤內異常升高的間質壓，形成阻擋CAR-T細胞浸潤的物理屏障。實體瘤內部普遍存在低pH、低氧、營養(yǎng)貧乏等不利于CAR-T細胞存活和活化的因素。

腫瘤微環(huán)境中富含調節(jié)性T細胞(Tregs)、髓系抑制性細胞(MDSC)、腫瘤相關巨噬細胞和腫瘤相關中性粒細胞，通過分泌TGF-β、IL-10、硝酸、吲哚胺和雙加氧酶2-3來促進腫瘤存活。

越來越多的針對實體瘤抗原的CAR-T 細胞療法臨床試驗相繼開展，包括通過靶向間皮素(meso)治療胰腺癌，通過靶向成纖維細胞活化蛋白(FAP)治療惡性胸膜間皮瘤，通過靶向神經節(jié)苷脂GD2治療神經母細胞瘤，通過靶向癌胚抗原(CEA)治療結直腸腺癌，通過靶向表皮生長因子受體(EGFR)治療非小細胞肺癌，通過靶向δ樣蛋白3(DLL3)治療小細胞肺癌，通過靶向整合素相關蛋白(CD47)治療卵巢癌和結腸直腸癌等。

CAR-T作為腫瘤免疫治療領域的熱門，全球科研機構及生物技術公司都對其傾注巨大的開發(fā)熱情。全球范圍內的CAR-T臨床研究數量，中國已經超越美國位居第一。目前絕大部分實體瘤T細胞療法還處于療效初探階段，只有約四分之一的T細胞療法臨床試驗針對實體瘤。

隨著針對實體瘤的CAR-T 細胞療法臨床試驗的開展，以及對腫瘤微環(huán)境等影響因素的進一步研究，以及在更多聯合療法上的探索，如溶瘤病毒、PD-1/L1抗體等，CAR-T療法在實體瘤中的應用將會得到拓展，有望如血液系統(tǒng)腫瘤一樣取得治療上的進步。

(編譯 王楠)