會上報(bào)告的作為今年四大重磅研究之一的POLO研究顯示，在攜帶種系BRCA突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中，一線含鉑方案化療后疾病未進(jìn)展者采用奧拉帕尼單藥維持治療對比安慰劑可將無進(jìn)展生存期(PFS)延長一倍，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低47%，標(biāo)志著奧拉帕尼成為首個針對三種不同類型腫瘤(卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌)治療有效的PARP抑制劑。(摘要號LBA4; N Engl J Med. 2019年6月2日在線版 doi: 10.1056/NEJMoa1903387)

攜帶種系BRCA1或BRCA2突變的患者是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的小眾患者，PARP抑制劑奧拉帕尼對其具有抗腫瘤活性。2015年，Kaufman等在《Journal of Clinical Oncology》上發(fā)表的Ⅱ期試驗(yàn)顯示，吉西他濱化療后繼以奧拉帕尼治療的BRCA 1/2突變的胰腺癌可獲得22%的緩解率。

為了評估奧拉帕尼維持治療的療效，該項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗(yàn)(POLO)入組了含鉑一線治療后疾病未進(jìn)展的、攜帶種系BRCA1或BRCA2突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，以3︰2的比例隨機(jī)給予奧拉帕尼片劑(300 mg，bid)或安慰劑維持治療，以期明確初始含鉑化療16周之后奧拉帕尼維持治療是否可以延遲疾病進(jìn)展。最初每8周評估一次疾病進(jìn)展，治療40周后每12周評估一次。主要終點(diǎn)為獨(dú)立中心盲法評估的PFS。

結(jié)果顯示，在篩選了3315例胰腺癌患者后，發(fā)現(xiàn)247例攜帶種系BRCA突變，154例接受隨機(jī)分組;其中奧拉帕尼組92例，安慰劑組62例。與安慰劑組相比，奧拉帕利組的無進(jìn)展生存期(PFS)數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及臨床意義的改善，奧拉帕尼組和安慰劑組的中位PFS分別為7.4個月和3.8個月(HR=0.53，95%CI 0.35~0.82，P=0.004)，1年P(guān)FS率分別為33.7%和14.5%，2年P(guān)FS率分別為22.1%和9.6%;隨機(jī)分組后6個月、12個月、18個月和24個月，奧拉帕尼組無疾病進(jìn)展的概率均為安慰劑組的兩倍以上。

在數(shù)據(jù)成熟度為46%時(shí)開展的期中分析中，奧拉帕尼組和安慰劑組的中位總生存期分別為18.9個月和18.1個月(HR=0.91，95%CI 0.56~1.46，P=0.68)，兩組3~5級不良事件發(fā)生率分別為40%和23%(率差為16%，95%CI -0.02%~31%)，毒性作用所致的停藥率分別為5.5%和1.7%。奧拉帕尼的耐受性良好，對比服用安慰劑者的生活質(zhì)量無顯著差異(EORTC-QOL評分差異為-2.47分，95%CI -7.27~2.33分)。

奧拉帕尼組和安慰劑組分別有23.1%和11.5%的患者客觀緩解，值得注意的是，奧拉帕尼緩解持續(xù)時(shí)間超過2年，中位緩解持續(xù)時(shí)間為24.9個月，安慰劑組為3.7個月。

有評論者指出，接受篩選的3315例患者中只有154例患者最終參加了研究，可見找到這些患者是有挑戰(zhàn)性的，研究者這種做法值得贊揚(yáng)。該研究是第一項(xiàng)成功進(jìn)行生物標(biāo)志物驅(qū)動的種系突變臨床試驗(yàn)，也是第一項(xiàng)成功的維持治療試驗(yàn)，第一次有針對性的藥物成功阻止了攜帶BRCA突變患者人群中轉(zhuǎn)移性胰腺癌的生長，該研究的一個重要意義是分子檢測應(yīng)是晚期胰腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)，我們有責(zé)任在所有轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中尋找BRCA突變以識別可從這類口服藥物中獲益的人。

(編譯 楊小華)