日前，在第34屆免疫療法學(xué)會年會上，NextCure， Nektar Therapeutics，和Mirati Therapeutics公司分別公布了各自癌癥免疫療法的最新臨床結(jié)果。三家公司的開發(fā)方向體現(xiàn)了提高癌癥免疫療法療效的不同策略。(SITC 2019)

NextCure——去除免疫系統(tǒng)的另一套剎車

NextCure公司開發(fā)在研療法NC318的初步結(jié)果一經(jīng)公布，即引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。NextCure是免疫檢查點(diǎn)領(lǐng)域的著名學(xué)者陳列平教授創(chuàng)建的生物技術(shù)公司。

NC318是一款靶向Siglec-15(S15)蛋白的“first-in-class”單克隆抗體。Siglec-15蛋白是PD-L1之外，陳列平教授的研究團(tuán)隊(duì)使用發(fā)現(xiàn)PD-L1的T細(xì)胞篩選系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)的另一個重要的“剎車”。

Siglec-15表達(dá)在某些腫瘤和M2巨噬細(xì)胞上，大約15%~25%的腫瘤患者表達(dá)Siglec-15。值得一提的是，Siglec-15的表達(dá)與PD-L1的表達(dá)并不重疊，因此靶向Siglec-15的NC318可能為那些對PD-1/PD-L1療法產(chǎn)生耐藥性的患者或PD-L1表達(dá)較低的患者提供新的治療手段。

在SITC年會上公布的最新試驗(yàn)結(jié)果表明，在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的Ⅰ期階段中，NC318在49例不同類型腫瘤的難治性患者中顯示良好的安全性。且在包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、子宮內(nèi)膜細(xì)胞癌、卵巢癌、默克爾細(xì)胞癌和頭頸癌的患者中表現(xiàn)出可喜的抗腫瘤活性。這些患者都是非常難治的患者，平均接受過三種前期療法的治療并且疾病進(jìn)展，且這些患者并未依據(jù)PD-L1和Siglec-15的表達(dá)水平進(jìn)行篩選。

接受NC318單藥治療的13例NSCLC患者平均接受過4種前期療法的治療，且都對PD-1/PD-L1療法產(chǎn)生耐藥性。在這些患者中，10例患者的療效可評估，其中1例患者完全緩解，1例部分緩解，4例疾病穩(wěn)定(其中3例疾病穩(wěn)定時間超過16周)。

NextCure公司相關(guān)負(fù)責(zé)人強(qiáng)調(diào)，這些患者的Siglec-15表達(dá)水平尚未得到檢測，需要檢測這些患者的Siglec-15表達(dá)水平，探索NC318的療效與Siglec-15表達(dá)水平的關(guān)系。

NextCure公司表示，在這一臨床試驗(yàn)的Ⅱ期階段，該公司將招募PD-L1表達(dá)水平低(TPS<50%)的NSCLC、頭頸腫瘤、卵巢癌和三陰性乳腺癌患者給予NC318的治療。這些患者的Siglec-15表達(dá)水平將在試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行檢測。

自從PD-1/PD-L1抑制劑問世以來，靶向其他免疫檢查點(diǎn)蛋白的療法大多需要和PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用才能展現(xiàn)出療效。NC318作為單藥治療表現(xiàn)出喜人效果。由于這些患者并未經(jīng)過依據(jù)PD-L1或Siglec-15表達(dá)水平進(jìn)行篩選，NC318可能在經(jīng)過生物標(biāo)志物篩選的患者群中表現(xiàn)出更好的療效。

Nektar——踩下免疫系統(tǒng)的“油門”

若說NC318的作用是進(jìn)一步去除免疫系統(tǒng)的“剎車”的話，那么Nektar公司開發(fā)的Bempegaldesleukin(NKTR-214)則是踩下免疫系統(tǒng)的“油門”。

Bempegaldesleukin是一款傾向與IL-2信號通路中的CD122受體相結(jié)合的激動劑。IL-2信號通路在刺激淋巴細(xì)胞的增殖和分化方面具有重要作用，IL-2是最早的腫瘤免疫療法之一，然而，IL-2本身會同時激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的增殖，這些細(xì)胞會起到抑制免疫反應(yīng)的作用。Bempegaldesleukin通過選擇性激活I(lǐng)L-2信號通路，刺激CD8+效應(yīng)T細(xì)胞，天然殺傷細(xì)胞和CD4+輔助T細(xì)胞的增殖。

百時美施貴寶(BMS)公司去年與Nektar達(dá)成高達(dá)36億美元的研發(fā)合作，研究Bempegaldesleukin與BMS管線中多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑(包括PD-1抗體納武利尤單抗，CTLA-4抗體伊匹單抗)聯(lián)用的效果。在治療黑色素瘤患者時，納武利尤單抗+Bempegaldesleukin表現(xiàn)出尤其出色的療效，也因此被FDA授予突破性療法認(rèn)定。

在SITC大會上，Nektar公布了名為PIVOT-02的臨床試驗(yàn)結(jié)果。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)移性(stage IV)黑色素瘤患者接受了Bempegaldesleukin和納武利尤單抗構(gòu)成的組合療法的治療。截至今年9月25日，患者中位隨訪時間達(dá)18.6個月。組合療法達(dá)53%的客觀緩解率，34%的完全緩解率，疾病控制率達(dá)74%。

中位無進(jìn)展生存期和中位緩解時間尚未達(dá)到，獲得緩解的患者中85%的患者緩解狀態(tài)仍維持。

研究者指出，獲得緩解的患者隨著時間的推移，緩解程度進(jìn)一步加深。且PD-L1陰性(TPS<1%)的患者也能獲得緩解。

BMS目前已經(jīng)開始名為PIVOT IO 001的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，使用Bempegaldesleukin和納納武利尤單抗構(gòu)成的組合療法，一線治療初治無法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

Mirati——雙管齊下

Mirati公司開發(fā)的KRAS G12C抑制劑MRTX849得到了業(yè)界的關(guān)注，不過該公司研發(fā)進(jìn)展更快的是名為Sitravatinib的口服受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑。Sitravatinib是一款具有譜系選擇性的RTK抑制劑，能抑制幾種類似的RTKs，包括TAM(Tyro3/Axl/MERTK)，VEGFR2和KIT。而這些RTKs在營造具有免疫抑制功能的腫瘤微環(huán)境方面具有重要的作用。

通過抑制這些RTKs，Sitravatinib能夠起到多種調(diào)控免疫系統(tǒng)的作用，包括將具有免疫抑制功能的M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化M1巨噬細(xì)胞，擴(kuò)展CD8陽性T細(xì)胞數(shù)目，降低具有免疫抑制能力的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和髓源抑制細(xì)胞(MDSCs)細(xì)胞的數(shù)目。可以說這是一種在去除“剎車”的同時又踩下“油門”的療法。

在SITC大會上，該公司公布了Sitravatinib與納武利尤單抗聯(lián)用，治療在接受過鉑基化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。截至今年10月17日，22例患者的療效可評估。其中6例患者緩解(1例完全緩解，5例部分緩解)，組合療法的疾病控制率達(dá)到95%，4例獲得緩解的患者已經(jīng)接受治療超過6個月。

該公司相關(guān)負(fù)責(zé)人表示，這一治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)療效數(shù)據(jù)表明，Sitravatinib與納武利尤單抗聯(lián)用的效果不局限于NSCLC患者，他們將通過與百濟(jì)神州的合作，擴(kuò)展評估Sitravatinib在治療其它腫瘤患者的效果，包括NSCLC，腎細(xì)胞癌，肝細(xì)胞癌，卵巢癌和胃癌。

(編譯 趙茹茜)