近期，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)PARP抑制劑奧拉帕利(Olaparib)新適應(yīng)證，用于攜帶遺傳性BRCA突變的胰腺癌患者，一線含鉑化療后的維持治療。(自FDA)

此次獲批實(shí)現(xiàn)了胰腺癌靶向特定基因突變藥物零的突破，患者維持治療1年無(wú)進(jìn)展生存率35%，2年無(wú)進(jìn)展生存率22%，BRCA基因突變檢測(cè)寫(xiě)入權(quán)威美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南。

胰腺癌化療療效不盡如人意，免疫治療也突破不了困局，靶向治療也同樣是步履維艱。胰腺癌中最常見(jiàn)的兩大基因突變是KRAS和TP53，KRAS今年才終于有望擺脫不可成藥的困局，TP53仍然是油鹽不進(jìn)的老頑固，針對(duì)這兩個(gè)靶點(diǎn)難度不是一般的大。

DNA損傷修復(fù)缺陷也是胰腺癌基因?qū)用娴娘@著特征，PARP抑制劑通過(guò)抑制PARP酶活性，使癌細(xì)胞出現(xiàn)更多DNA損傷，DNA損傷修復(fù)缺陷是跨瘤種存在的，PARP抑制劑適用范圍不斷在擴(kuò)大。奧拉帕利是最先進(jìn)入臨床的PARP抑制劑，已獲批用于卵巢癌和乳腺癌的治療，2019年ESMO年會(huì)上報(bào)告了在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療方面的研究突破，在ASCO年會(huì)上報(bào)告的治療胰腺癌Ⅲ期臨床研究POLO研究成為熱點(diǎn)，同期刊載于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，此次獲批也是基于該研究結(jié)果。

POLO研究入組至少接受過(guò)16周一線含鉑類藥物方案化療、化療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展、且攜帶種系BRCA1/2基因突變的胰腺癌患者，研究者從3315例患者中篩選出153例符合條件患者入組。

患者按2:1比例隨機(jī)分為奧拉帕利維持治療和安慰劑組，在一線化療結(jié)束后的4~8周開(kāi)始維持治療。療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。

奧拉帕利維持治療組中位PFS為7.4個(gè)月，對(duì)照組為3.8個(gè)月，奧拉帕利降低了47%的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.51，P=0.004)。奧拉帕利維持治療組1年P(guān)FS率為33.7%，安慰劑組為14.5%，2年P(guān)FS率分別為22.1%和9.6%，緩解持續(xù)時(shí)間分別為24.9個(gè)月和3.7個(gè)月，總生存數(shù)據(jù)尚不成熟。

NCCN指南2019年第3版胰腺癌治療指南，推薦對(duì)全部患者開(kāi)展基因測(cè)序，確定BRCA1/2突變狀態(tài)，突變患者可考慮奧拉帕利維持治療。11月底更新的2020年第1版NCCN指南，去掉了“考慮”二字，改為推薦奧拉帕利維持治療，奧拉帕利成為這類患者的標(biāo)準(zhǔn)維持治療。

奧拉帕利早在2018年10月就獲得了FDA的治療胰腺癌孤兒藥資格認(rèn)定，此次適應(yīng)證獲批也是FDA優(yōu)先審評(píng)機(jī)制的快速批準(zhǔn)。2018年奧拉帕利成為最先登陸中國(guó)的PARP抑制劑，現(xiàn)已順利進(jìn)入醫(yī)保，且獲得了在中國(guó)的第二個(gè)適應(yīng)證。

總算有了靶向藥物可遏制BRCA突變轉(zhuǎn)移性胰腺癌的生長(zhǎng)，胰腺癌患者等待新的治療藥物已等了太久，奧拉帕利的獲批意味著轉(zhuǎn)移性種系BRCA突變胰腺癌患者有了新的治療選擇，約4%~9%的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者攜帶種系BRCA突變。

(編譯 于爽)