近期，百濟(jì)神州宣布其公司旗下抗PD-1藥物百澤安(通用名：替雷利珠單抗注射液，Tislelizumab, BGB- A317)已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)，用于治療至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)患者。這也是目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)獲批上市的第六款、國(guó)產(chǎn)第四款PD-1單抗藥物。

替雷利珠單抗是一款在研人源性IgG4抗PD-1單克隆抗體。臨床前數(shù)據(jù)顯示，抗體藥物在與巨噬細(xì)胞表面Fc受體結(jié)合后，可激活抗體依賴(lài)性巨噬細(xì)胞介導(dǎo)殺傷T細(xì)胞，阻止T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，該效應(yīng)對(duì)免疫治療作用有害。

為解決這一問(wèn)題，替雷利珠單抗特別對(duì)藥物結(jié)構(gòu)中恒定區(qū)域進(jìn)行了改造，去除了與Fc受體結(jié)合的能力，最大限度上減少了與具有Fc受體的巨噬細(xì)胞的結(jié)合，使巨噬細(xì)胞不再攻擊T細(xì)胞，消除或減少免疫治療效果的不利影響。這也是替雷利珠單抗不同于其他抗體的，而與人PD-1受體結(jié)合并阻斷PD-1/PD-L1通路、恢復(fù)機(jī)體抗腫瘤免疫力的機(jī)制與其他PD-1抗體類(lèi)似。

2018年8月，替雷利珠單抗作為治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)患者的新藥上市申請(qǐng)(NDA)獲得受理，同年11月該申請(qǐng)獲得優(yōu)先審評(píng)資格。

該NDA是基于臨床和非臨床數(shù)據(jù)，包括治療中國(guó)R/R cHL患者的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床研究結(jié)果。基于該Ⅱ期研究中70例入組患者的意向治療人群分析數(shù)據(jù)獨(dú)立評(píng)審結(jié)果顯示，截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)，隨訪時(shí)間至少24周，中位隨訪時(shí)間為7.85個(gè)月，總緩解率(ORR)為85.7%，包括61.4%的完全緩解(CR)率。

不良事件的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度與之前報(bào)道的替雷利珠單抗Ⅰ期臨床安全性和耐受性數(shù)據(jù)總體一致，對(duì)于免疫相關(guān)事件如甲狀腺功能減退和發(fā)熱，亦與之前報(bào)道的其他抗PD-1抗體治療cHL的情況一致。

2019年7月，替雷利珠單抗用于治療既往接受過(guò)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的新適應(yīng)證上市申請(qǐng)(sNDA)被國(guó)家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評(píng)，這是百濟(jì)神州的第一個(gè)實(shí)體瘤上市申請(qǐng)，同時(shí)該適應(yīng)證的上市申請(qǐng)也是在PD-1/PD-L1領(lǐng)域在中國(guó)申報(bào)的第一個(gè)上市申請(qǐng)。

截至目前，國(guó)內(nèi)已有六款PD-1藥獲批上市物，包括兩款進(jìn)口，四款國(guó)產(chǎn)。其中，信達(dá)生物的信迪利單抗還以談判準(zhǔn)入的形式進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，BMS的O藥、默沙東的K藥、君實(shí)生物的拓益(特瑞普利單抗)也進(jìn)入部分地方補(bǔ)充商業(yè)醫(yī)保，PD-1的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局正在變得越來(lái)越激烈。有數(shù)據(jù)表明，2030年全球PD-1及PD-L1藥物市場(chǎng)規(guī)?；蚩蛇_(dá)到789億美元，而國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也將實(shí)現(xiàn)131億美元。

在抗PD-L1方面，阿斯利康PD-L1單抗Imfinzi(durvalumab，度伐利尤單抗)用于治療同步放化療后未進(jìn)展的不可切除Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)也已獲批上市，這也是首個(gè)在中國(guó)獲批上市的PD-L1單抗藥物。羅氏的阿特珠單抗(Tecentriq)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的上市申請(qǐng)已于2019年2月獲得承辦，受理號(hào)為JXSS1900004，有望2020年初獲批。

業(yè)內(nèi)人士指出，除了“價(jià)格戰(zhàn)”(包括是否進(jìn)入醫(yī)保目錄，援助政策等)，未來(lái)各方的競(jìng)爭(zhēng)還應(yīng)該把重點(diǎn)放在PD-1/PD-L1在更多適應(yīng)證方面的開(kāi)拓，以剛剛獲批的替雷利珠單抗注為例，除了此次獲批的適應(yīng)證外，還在廣泛布局國(guó)內(nèi)高發(fā)實(shí)體腫瘤適應(yīng)證，截至目前共有15項(xiàng)注冊(cè)性臨床試驗(yàn)在全球23個(gè)國(guó)家和地區(qū)展開(kāi)，其中11項(xiàng)為Ⅲ期臨床試驗(yàn)，覆蓋肺癌、肝癌、食管癌、胃癌等高發(fā)瘤種，總計(jì)招募患者超過(guò)4800例。

(編撰 王玉英)