伴有PTEN種系突變的PTEN錯構(gòu)瘤綜合征(PHTS)患者的患癌幾率增高，而最新的研究結(jié)果表明，這些患者患癌幾率的升高不僅表現(xiàn)在原發(fā)性腫瘤，亦表現(xiàn)在第二原發(fā)腫瘤的患病率增加。(J Clin Oncol. 2014 Apr 28)

克里夫蘭醫(yī)院個人遺傳醫(yī)療中心的主任Charis Eng和他的同事進行的一項研究顯示，近半數(shù)的PTEN種系突變患者罹患了第二原發(fā)惡性腫瘤(主要是乳腺癌、甲狀腺癌以及子宮內(nèi)膜癌)。同時，這種突變將患者終生罹患乳腺癌的危險提高到了85%。

該作者表示，由于罹患乳腺癌的風(fēng)險顯著增加，應(yīng)當(dāng)個體化考慮對這些患者實施預(yù)防性乳房切除術(shù)。

Eng博士表示，和普通人相比，這些患者發(fā)生第二種惡性腫瘤的風(fēng)險明顯增加：所有腫瘤的患病風(fēng)險上升了7倍，而乳腺癌患病風(fēng)險上升了9倍。考慮到PHTS的自然病程，這些患者最好定期監(jiān)測身體各部位是否有腫瘤發(fā)生。同時這項研究的數(shù)據(jù)表明，由于第二腫瘤的患病風(fēng)險極高，這些患者最好進行終生的持續(xù)檢測。

來自馬里蘭州貝塞斯達的尤尼斯·肯尼迪·施萊佛國立兒童健康和人類發(fā)展研究所的Constantine Stratakis博士雖然沒有參與到這項研究中，但也認(rèn)為此研究結(jié)果對PTEN突變的患者十分重要。正如有BRCA1或BRCA2突變的患者終生都有患乳腺癌及卵巢癌的風(fēng)險一樣，PTEN突變的患者應(yīng)當(dāng)在第一原發(fā)惡性腫瘤的治療后進行密切的隨訪。

第二腫瘤成為重要焦點

Eng博士及同事表示，第二原發(fā)惡性腫瘤在美國已經(jīng)占癌癥發(fā)生的18%，這一數(shù)字已經(jīng)超過了乳腺癌、肺癌及前列腺癌這些第一原發(fā)腫瘤。而患有第二腫瘤的患者經(jīng)過基因診斷，都會發(fā)現(xiàn)其患有PHTS。在這項研究中，46名患有第二腫瘤的患者中有45人被檢查出有PHTS。

研究者們對患有Cowden綜合征或者Cowden綜合征樣疾病的2912名患者進行了一項為期7年的多中心前瞻性研究。Cowden綜合征是一種常染色體遺傳性疾病，與多發(fā)性錯構(gòu)瘤以及甲狀腺、乳腺、子宮內(nèi)膜以及腎的腫瘤關(guān)聯(lián)密切。錯構(gòu)瘤是由于發(fā)育異常而導(dǎo)致的良性腫瘤樣畸形，其特點是在其起源處可發(fā)現(xiàn)各種異常細(xì)胞和組織的混雜。

該研究中所有的患者都進行了PTEN的初篩，檢測出有144名患者(5.6%)有致病性PTEN種系突變。這些患者中的46人(40%)在平均年齡50歲時患第二惡性腫瘤。第二腫瘤出現(xiàn)的中位時間為5年(范圍為<1年到35年)。

PTEN突變患者罹患乳腺癌的風(fēng)險上升得十分驚人。在原發(fā)性乳腺癌的患者中有51人有PTEN突變。而這些患者中， 11人(22%)患有新發(fā)的原發(fā)性乳腺癌。10年期內(nèi)第二原發(fā)性乳腺癌的發(fā)病危險為29%。

PTEN突變的患者發(fā)生某些類型第二腫瘤的幾率要比普通人高出8倍。而第二腫瘤中發(fā)病風(fēng)險最高的是乳腺癌(標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比SIR為8.92)、甲狀腺癌(SIR為5.92)以及子宮內(nèi)膜癌(SIR為14.08)。

Eng博士表示：“我們已經(jīng)知道這些患者中發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險增高。雖然患者數(shù)目不多，但是現(xiàn)在我們也證實了有22%的患者患有第二原發(fā)性乳腺癌，并且在10年內(nèi)發(fā)病風(fēng)險會不斷增加。這一點很重要，也需要我們繼續(xù)跟蹤隨訪。”

預(yù)防性乳腺切除術(shù)的應(yīng)用

在考慮進行預(yù)防性乳腺切除術(shù)時，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到PTEN突變患者的早期乳腺腫瘤是很難被發(fā)現(xiàn)的。Eng博士表示，“我們希望有更多的和隨訪時間更長的病例來驗證我們的數(shù)據(jù)，但是我們的臨床經(jīng)驗也發(fā)現(xiàn)PHTS的患者有很高的患纖維囊性乳房疾病的風(fēng)險。這和其他的遺傳性乳腺癌是不一樣的。這意味著單純使用乳房X光片以及MRI來監(jiān)測早期乳腺癌非常困難。在這種情況下，醫(yī)生需要同患者討論預(yù)防性乳房切除術(shù)的利與弊，這樣才能幫助患者深思熟慮后作出決定?！?/p>

男性患甲狀腺癌的風(fēng)險特別高

該研究的作者們建議，“臨床醫(yī)師在見到甲狀腺癌患者的時候應(yīng)當(dāng)小心謹(jǐn)慎。除去男性以及濾泡甲狀腺癌這兩點外，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)格外注意提示Cowden綜合征的臨床征象，例如頭圍增大以及兒童發(fā)病年齡。本試驗PTEN突變陽性的患者中有5名在兒童期即患癌癥，而且全為甲狀腺癌(年齡范圍7-17歲)。這和我們前期發(fā)表的試驗結(jié)果一致。我們建議有PTEN種系突變的患者在檢查PTEN突變的同時也接受基本的甲狀腺影像學(xué)檢查。”

Stratakis博士指出，沒有已知的甲狀腺病變但有PTEN基因突變的患者，應(yīng)該進行甲狀腺的臨床檢查及可能的影像學(xué)篩查。盡管甲狀腺癌患者中PTEN種系突變的總體患病率低于1%，這項研究的結(jié)果顯示發(fā)生第二腫瘤的甲狀腺癌患者，特別是男性患者，應(yīng)該考慮進行PTEN突變的檢測。

Eng博士提到，“這一研究證實了我們一直關(guān)注的問題?，F(xiàn)在我們需要做的是進一步確認(rèn)為什么特定的患者對特定的腫瘤有風(fēng)險，為什么有些患者有更高的腫瘤負(fù)荷。我們此前的研究顯示PTEN與SDHx基因的相互作用，導(dǎo)致患乳腺癌和甲狀腺癌的風(fēng)險增加。還有更多這樣的相互作用等待發(fā)現(xiàn)”。

PTEN的數(shù)據(jù)提出腫瘤生物學(xué)和遺傳學(xué)相關(guān)問題

Stratakis博士還指出，這個研究不僅提供了從前意想不到的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，對于考慮腫瘤生物學(xué)和遺傳學(xué)的相關(guān)問題也同樣重要。例如，導(dǎo)致這些患者發(fā)生第二腫瘤的原因是什么?如果是同種腫瘤細(xì)胞在相同器官的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，是何原因使得這些細(xì)胞多年來保持休眠?如果這是以后新發(fā)腫瘤最有可能出現(xiàn)的情況，那為何不是每位患者都發(fā)生?為何有些患者發(fā)生第二腫瘤，而有些患者不發(fā)生?為何有些患者較早發(fā)生，而有些患者10余年后才發(fā)生?

(編譯 孫越 審校 于世英)