5月20日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準PARP抑制劑——奧拉帕利用于治療同源重組修復(HRR)基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。至此，奧拉帕利成為唯一在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌四大癌種同時獲得FDA批準的PARP抑制劑，有望開啟前列腺癌精準治療新時代。(自FDA)

本次FDA批準奧拉帕利在前列腺癌的適應證是基于國際多中心Ⅲ期試驗PROfound研究的數(shù)據(jù)，該研究全文于今年4月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》。PROfound研究旨在對比奧拉帕利單藥療法與醫(yī)生選擇的新型內(nèi)分泌治療(阿比特龍或恩雜魯胺)，在既往已接受新型內(nèi)分泌治療藥物后出現(xiàn)病情進展，且攜帶同源重組修復(HRR)通路相關基因突變的mCRPC患者中的療效和安全性。

研究使用NGS(二代測序)檢測前瞻性地篩選在15個HRR基因中攜帶至少1個基因改變的患者。在4047例提供腫瘤樣本的患者中，成功檢測了2792例患者(69%)并報道其生物標志物狀態(tài)。該人群中腫瘤組織檢測到的HRR改變頻率達27.9%。

PROfound研究共隨機入組387例患者，按照基因改變情況分為兩個隊列，其中隊列A(245例)為BRCA1/2、ATM改變患者，隊列B(142例)為其他HRR相關基因改變患者。每個隊列的患者都隨機分為兩組，試驗組接受奧拉帕利(300mg bid)治療，對照組接受由醫(yī)生選擇的阿比特龍或恩雜魯胺治療。

研究在2019年8月達到了主要終點——隊列A的影像學無進展生存(rPFS)，并在所有HRR突變患者中均達到了rPFS的次要終點。在隊列A中，奧拉帕利較恩雜魯胺/阿比特龍顯著延長了患者總生存(OS)，達到OS的次要終點。

結(jié)果顯示，隊列A中，相比阿比特龍/恩雜魯胺，奧拉帕利顯著降低影像學進展和死亡風險達66%，試驗組和對照組的中位rPFS分別為7.4個月和3.6個月;總?cè)巳?隊列A+B)中，奧拉帕利顯著降低影像學進展和死亡風險達51%，試驗組和對照組的BICR評估rPFS分別為5.8 個月 和3.5 個月。

OS中期分析顯示，盡管超過80%的對照組患者發(fā)生進展后接受奧拉帕利治療，但奧拉帕利OS仍有獲益：隊列A中位OS為18.5個月和15.1個月;總?cè)巳褐形籓S為17.51個月和14.26個月。

分層分析結(jié)果證實了對經(jīng)新型內(nèi)分泌治療的HRR基因改變的mCRPC患者，無論患者先前是否接受過紫杉類化療，奧拉帕利相比新型內(nèi)分泌藥物均顯示rPFS獲益。

PROfound研究證實，對于經(jīng)過新型內(nèi)分泌治療(無論是否經(jīng)過化療)且HRR突變的mCRPC患者，相比醫(yī)生選擇的阿比特龍/恩雜魯胺，奧拉帕利能使患者顯著獲益，且安全性良好。

奧拉帕利在mCRPC的其他研究也正在進行，包括Ⅲ期臨床研究PROpel，旨在評估奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍相比單獨使用阿比特龍在一線mCRPC患者中的療效。

(編譯 胡靜)