澳大利亞研究者Cipponi等報(bào)告的研究揭示了癌細(xì)胞的進(jìn)化機(jī)制，研究者提出了一種減少腫瘤細(xì)胞耐藥性的新策略，可使抗腫瘤靶向治療更有效。(Science. 2020; 368: 1127-1131. doi: 10. 1126/science.aau8768)

研究者對(duì)前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌等多種腫瘤進(jìn)行了研究，認(rèn)為找到了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥的生存策略，有望提供新的潛在治療策略。

腫瘤靶向治療時(shí)，靶向藥物會(huì)干擾腫瘤生長(zhǎng)所需的分子靶點(diǎn)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤作用，但腫瘤細(xì)胞會(huì)積累基因突變，導(dǎo)致治療失敗和腫瘤進(jìn)展。

研究者對(duì)多種不同類型腫瘤患者活檢樣本進(jìn)行了分析，比較腫瘤細(xì)胞接受靶向治療前后的差異，通過(guò)全基因組測(cè)序，研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞某些方面表現(xiàn)與細(xì)菌較像。靶向治療后的腫瘤細(xì)胞，更快地產(chǎn)生隨機(jī)基因變異，速度遠(yuǎn)高于未接觸抗腫瘤藥物的腫瘤細(xì)胞，這一過(guò)程稱為應(yīng)激誘變。研究者對(duì)腫瘤細(xì)胞的全基因組范圍進(jìn)行大規(guī)模篩選，尋找耐藥性產(chǎn)生相關(guān)的基因，分析發(fā)現(xiàn)，mTOR信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激突變有密切聯(lián)系。

以往研究發(fā)現(xiàn)，mTOR信號(hào)通路參與細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制該通路可讓細(xì)胞延緩生長(zhǎng)，但在靶向療法的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的壓力下，mTOR信號(hào)通路會(huì)加速腫瘤細(xì)胞進(jìn)化，讓腫瘤細(xì)胞中設(shè)計(jì)DNA修復(fù)、DNA復(fù)制的基因表達(dá)發(fā)生改變，高保真聚合酶轉(zhuǎn)變?yōu)槿菀壮鲥e(cuò)的聚合酶，于是出現(xiàn)了更多的基因變異。一旦發(fā)展出耐藥基因，腫瘤細(xì)胞又切換回高保真復(fù)制，確保有抗性的細(xì)胞能繼續(xù)存活。

既然腫瘤細(xì)胞可通過(guò)增加DNA復(fù)制錯(cuò)誤來(lái)適應(yīng)抗腫瘤療法，針對(duì)這一過(guò)程能否改善抗腫瘤治療療效，研究者將靶向療法與針對(duì)DNA修復(fù)機(jī)制的藥物聯(lián)合的療效進(jìn)行了探索，這在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。研究者在胰腺癌小鼠模型中，將抗腫瘤藥物帕博西尼(Palbociclib)與Rucaparib聯(lián)用，Rucaparib是一種可選擇性針對(duì)DNA修復(fù)缺陷細(xì)胞的藥物。結(jié)果顯示，與單用帕博西尼相比，聯(lián)合用藥取得更好效果，腫瘤30天內(nèi)生長(zhǎng)減少近60%，小鼠存活期也更長(zhǎng)。

研究者認(rèn)為，該研究發(fā)現(xiàn)了新的抗腫瘤治療策略，這一策略能預(yù)防腫瘤中的應(yīng)激誘變，讓已產(chǎn)生耐藥性的療效更有效。若這一策略在臨床上得到驗(yàn)證，有望使更多腫瘤患者從腫瘤靶向治療中受益。

(編譯 張藝軒)