《Cancer Research》 5月19日發(fā)表的一項研究表明，如果按當前腫瘤發(fā)病趨勢，預計在2030年時胰腺癌將趕超乳腺癌，前列腺癌、結直腸癌而緊隨肺癌之后成為美國第二大癌癥相關死因。

本屆AACR特別會議的主題是：“胰腺癌：研究與治療的創(chuàng)新”。其中有三項關于胰腺癌診療新方法成為會議熱點，分別是：一種用于早期胰腺癌診斷的新型血清生物標志物試劑盒;一種即將進入人體實驗用于阻斷腫瘤免疫逃逸的單克隆抗體;一個新的晚期胰腺癌聯(lián)合治療方案，即吉西他濱聯(lián)合放射性免疫治療(90Y-clivatuzumab tetraxetan)，該方案可使一部分轉移性胰腺癌患者的生存期獲得延長，目前該方案的一項Ⅲ期隨機試驗已經(jīng)開始。

血清生物標志物試劑盒將使胰腺癌的診斷變得容易

確診太遲是胰腺癌生存差的一個主要原因，不到20%的胰腺癌患者生存超過1年，5年生存率僅6%。而僅有10%的胰腺癌患者初診時腫瘤未發(fā)生轉移，從而獲得最好的治療機會。

為了實現(xiàn)胰腺癌的早期診斷，德克薩斯大學M.D. Anderson癌癥中心轉化分子病理學系的Ayumu Taguchi博士及其團隊研究了一種血清生物標志物試劑盒可以將胰腺癌鑒別出來. 這種試劑盒檢測的是CA 19-9和3種新的血清生物標志物組合。

該研究包含了訓練隊列和驗證隊列。前者有138例胰腺癌患者、52名健康人和29例慢性胰腺炎患者;后者有42例早期胰腺癌患者、50名健康人、29例慢性胰腺炎患者和14例良性胰腺囊腫患者。根據(jù)研究結果，研究者認為該生物標志物試劑盒可以將胰腺癌患者與健康人、良性胰腺囊腫患者或慢性胰腺炎患者區(qū)分開來，準確率高達90%左右.

Taguchi教授認為，在區(qū)分胰腺癌患者與健康人、慢性胰腺炎患者或胰腺囊腫患者方面，這種標志物試劑盒遠優(yōu)于單用CA19-9。由于該方法具有98%的效力能將健康人、慢性胰腺炎或胰腺囊腫患者從胰腺癌中區(qū)別出來，因此可能顯著減少那些不得不接受創(chuàng)傷性篩查的患者數(shù)量。

Taguchi教授應用價值的診斷試劑盒。在發(fā)布會現(xiàn)場，大會主席圣地亞哥加里福利亞大學的外科學教授Andrew M. Lowy認為：胰腺癌的診斷、防治新方法的發(fā)展需要迫切。但是，生物標記物試劑盒可能無法用于胰腺癌常規(guī)的大規(guī)模篩查，畢竟胰腺癌的發(fā)病率還是很低的，所以可能造成過多的假陽性。

CD47抗體阻斷胰腺癌細胞的免疫逃逸

多種腫瘤通過表達CD47蛋白來逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。CD47單克隆抗體Hu5F9通過抑制腫瘤表面的CD47腫瘤細胞其重新被免疫系統(tǒng)識別并清除。

美國加州帕洛阿爾托斯坦福大學醫(yī)學院干細胞生物學及再生醫(yī)學中心主任Irving Weissman 教授的在讀博士生Geoffrey W. Krampitz在本屆會議上解釋了Hu5F9在胰腺內(nèi)分泌癌及胰腺導管癌臨床前模型中的抑癌機制：Hu5F9對腫瘤前體細胞(參與腫瘤發(fā)展、轉移及復發(fā))及腫瘤細胞均有抑制活性。他形容CD47這種在多種腫瘤中均高表達的蛋白可向免疫系統(tǒng)傳遞“別殺我”的信號，以保護腫瘤不被巨噬細胞識別。

研究者將CDF47抗體用于治療胰腺內(nèi)分泌癌及胰腺導管癌的三項動物體內(nèi)研究，療效顯著。Krampitz提到：“在第一個研究型治療模型中，我們使用具有良好胰腺癌特征的腫瘤細胞系在裸鼠中構建原位或異位移植瘤模型，再采用CD47抗體進行處理，結果發(fā)現(xiàn)大部分裸鼠的移植瘤都完全消退了。

第二項是胰腺癌，結腸癌及其他類型腫瘤的遺傳性小鼠模型，CD47抗體能夠減輕腫瘤負荷，消除轉移灶，并延長生存期。最重要的是，在第三項研究中我們把患者身上剛切下的胰腺癌細胞移植入免疫功能不全的小鼠體內(nèi)建立異種移植瘤模型，然后再用CD47抗體治療可完全清除腫瘤，減少遠處轉移并延長生存期?！?/p>

該研究的樣本腫瘤為最為常見的胰腺癌病理類型，取自39例胰腺內(nèi)分泌腫瘤(19例腫瘤中含有前體細胞)及39例胰腺導管腺癌。

Krampitz提到在即將出爐論文中將進一步明確CD47抗體的特性。他解釋到大部分細胞表面都存在CD47蛋白，但隨著細胞的老化及破壞而逐漸消失，最終細胞被巨噬細胞清除。胰腺內(nèi)分泌腫瘤及胰腺導管癌以及其他多種類型腫瘤細胞的表面CD47均高表達以逃逸免疫系統(tǒng)監(jiān)控。阻斷CD47可將腫瘤細胞再次暴露于正常免疫監(jiān)視。

CD47抗體的臨床研究將在年內(nèi)啟動。Krampitz說道：目前我們正在猴子中觀察CD47抗體的安全性。主要擔憂的毒性是可能把正常表達CD47的細胞錯誤清除(特別是紅細胞)，因為機體細胞正常的表達CD47是為了避免自身免疫性反應。

低劑量的吉西他濱聯(lián)合放射性抗體治療轉移性胰腺癌效果好，副反應輕

西雅圖Virginia Mason醫(yī)學中心消化疾病研究所卓越胰腺中心主任的Vincent J. Picozzi Jr.在美國腫瘤研究協(xié)會在新奧爾良舉行的胰腺癌專題研討會的會前新聞發(fā)布會上報告了一項隨機Ib期臨床試驗的結果：低劑量吉西他濱聯(lián)合90Y-clivatuzumab tetraxetan放射免疫治療(放射活性的化合物是可與MUC5ac膜蛋白結合的抗體，這種蛋白表達于多數(shù)胰腺癌細胞的表面)胰腺癌時，低劑量的吉西他濱可起到放療增敏作用。

基于Ib期臨床研究結果，一項III期隨機研究PANCRIT-1 在2014年1月啟動，預計2015完成入組，目的為探討90Y-clivatuzumab tetraxetan聯(lián)合吉西他濱方案對照單藥吉西他濱的療效。

在Ib期臨床研究中，研究者招募了58例之前至少接受過兩種治療的成年轉移性胰腺導管癌患者。所有患者接受6.5 mCi/m2 90Y-clivatuzumab tetraxetan治療3周，采取較小劑量多次給藥。然后隨機分組，分入聯(lián)合組中的29例患者接受低劑量吉西他濱(200 mg/m2)治療1周，繼續(xù)接受每周期3周的低劑量吉西他濱聯(lián)合90Y-clivatuzumab tetraxetan放射免疫治療?；颊咦疃嘟邮?個周期的治療，相鄰兩個周期之間間隔4周。

結果顯示，聯(lián)合組中29例患者中，27例至少完成一個周期的聯(lián)合治療，12例完成2周期或更多。單純治療組中26例患者完成至少1個周期的治療，11例完成2周期或更多。兩組患者中，只完成一個周期治療的患者中位OS相似，分別為3.9個月和2.8個月。但在完成2個周期以上的患者中，聯(lián)合組和單純治療組中位OS分別為7.9個月和3.4個月(P=0.004)。并且，聯(lián)合組中有2例患者獲得PR，有3例患者從治療開始后11-17個月仍在接受觀察。

Picozzi提到，臨床上唯一顯著的毒性反應是血細胞減少(主要是血小板計數(shù)減少)，但都是短暫性的且易恢復，幾乎不增加感染機會或出血。

Picozzi指出，90Y-clivatuzumab tetraxetan放射免疫治療聯(lián)合低劑量的吉西他濱副反應輕，能有效延長部分轉移性胰腺癌患者的生存期。即使不聯(lián)合化療，該放射免疫治療也能起到一定作用。

胰腺癌研究到了迎頭趕超的時候

PCAN該組織資助了此前預測胰腺癌2030年高死亡率的研究。美國胰腺癌行動網(wǎng)絡(PCAN)科學和醫(yī)學事務副總監(jiān)Lynn Matrisian說道：胰腺癌及肝癌死亡數(shù)據(jù)項目正在啟動。我們資助的這項研究倡導臨床與科研交流，并提示醫(yī)學界提高對胰腺癌的警惕并最終促進抗擊胰腺癌的發(fā)展。

PCAN 的研究人員運用人口學及每年腫瘤發(fā)病及死亡率數(shù)據(jù)預測了未來腫瘤的發(fā)病率及死亡率變化。老年及未成年人口比例的增加將在很大程度上增加胰腺癌的風險。與此同時，由于更好的篩查及預防方法的運用，吸煙及病毒感染率的下降將使得其他主要腫瘤的總體死亡率及發(fā)病率下降。

Matrisian教授認為：既往針對胰腺癌的研究較少，部分原因是由于資助經(jīng)費較少或由于胰腺位于腹膜后位置較深，不宜通過可視性方法評估。此外，大量的間質組織包裹和穿插與胰腺腫瘤阻礙了可視性評估和藥物治療。PCAN 正致力于增強醫(yī)學界對胰腺癌的重視，增加經(jīng)費資助，支持綜合的私立性或聯(lián)邦組織的研究以推進胰腺癌的早期診斷，提高療效，改善生存率，爭取在2020年實現(xiàn)胰腺癌生存期延長一倍的目標。

(編譯 石超 審校熊建萍)