《Cancer Research》 5 月 19 日發(fā) 表的一項研究表明，如果按當(dāng)前腫瘤 發(fā)病趨勢，預(yù)計在 2030 年時胰腺癌將 趕超乳腺癌，前列腺癌、結(jié)直腸癌而 緊隨肺癌之后成為美國第二大癌癥相 關(guān)死因。

本屆 AACR 特別會議的主題是： “胰腺癌：研究與治療的創(chuàng)新”。 其中有三項關(guān)于胰腺癌診療新方法成 為會議熱點，分別是：一種用于早 期胰腺癌診斷的新型血清生物標(biāo)志 物試劑盒;一種即將進入人體實驗 用于阻斷腫瘤免疫逃逸的單克隆抗 體;一個新的晚期胰腺癌聯(lián)合治療方 案，即吉西他濱聯(lián)合放射性免疫治療 (90Y-clivatuzumab tetraxetan)，該方 案可使一部分轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生 存期獲得延長，目前該方案的一項Ⅲ 期隨機試驗已經(jīng)開始。

血清生物標(biāo)志物試劑盒將使胰 腺癌的診斷變得容易

確診太遲是胰腺癌生存差的一個 主要原因，不到 20% 的胰腺癌患者生 存超過 1 年，5 年生存率僅 6%。而僅 有 10% 的胰腺癌患者初診時腫瘤未發(fā) 生轉(zhuǎn)移，從而獲得最好的治療機會。 為了實現(xiàn)胰腺癌的早期診斷，德 克薩斯大學(xué) M.D. Anderson 癌癥中心 轉(zhuǎn)化分子病理學(xué)系的 Ayumu Taguchi 博士及其團隊研究了一種血清生物標(biāo) 志物試劑盒可以將胰腺癌鑒別出來 . 這種試劑盒檢測的是 CA 19-9 和 3 種 新的血清生物標(biāo)志物組合。

該研究包含了訓(xùn)練隊列和驗證隊 列。前者有 138 例胰腺癌患者、52 名 健康人和 29 例慢性胰腺炎患者;后者 有42 例早期胰腺癌患者、50 名健康人、 29 例慢性胰腺炎患者和 14 例良性胰 腺囊腫患者。根據(jù)研究結(jié)果，研究者 認(rèn)為該生物標(biāo)志物試劑盒可以將胰腺 癌患者與健康人、良性胰腺囊腫患者 或慢性胰腺炎患者區(qū)分開來，準(zhǔn)確率 高達 90% 左右 .

Taguchi 教授認(rèn)為，在區(qū)分胰腺癌 患者與健康人、慢性胰腺炎患者或胰 腺囊腫患者方面，這種標(biāo)志物試劑盒 遠優(yōu)于單用 CA19-9。由于該方法具 有 98% 的效力能將健康人、慢性胰腺 炎或胰腺囊腫患者從胰腺癌中區(qū)別出 來，因此可能顯著減少那些不得不接 受創(chuàng)傷性篩查的患者數(shù)量。

Taguchi 教授應(yīng)用價值的診斷試 劑盒。在發(fā)布會現(xiàn)場，大會主席圣地 亞哥加里福利亞大學(xué)的外科學(xué)教授 Andrew M. Lowy 認(rèn)為：胰腺癌的診斷、 防治新方法的發(fā)展需要迫切。但是， 生物標(biāo)記物試劑盒可能無法用于胰腺 癌常規(guī)的大規(guī)模篩查，畢竟胰腺癌的 發(fā)病率還是很低的，所以可能造成過 多的假陽性。

CD47 抗體阻斷胰腺癌細胞的 免疫逃逸

多種腫瘤通過表達CD47蛋白 來逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。CD47 單克 隆抗體Hu5F9 通過抑制腫瘤表面的 CD47 腫瘤細胞其重新被免疫系統(tǒng)識 別并清除。

美國加州帕洛阿爾托斯坦福大學(xué) 醫(yī)學(xué)院干細胞生物學(xué)及再生醫(yī)學(xué)中心 主任 Irving Weissman 教授的在讀博士 生 Geoffrey W. Krampitz 在 本 屆 會 議 上解釋了 Hu5F9 在胰腺內(nèi)分泌癌及胰 腺導(dǎo)管癌臨床前模型中的抑癌機制： Hu5F9 對腫瘤前體細胞(參與腫瘤發(fā) 展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā))及腫瘤細胞均有抑 制活性。他形容 CD47 這種在多種腫 瘤中均高表達的蛋白可向免疫系統(tǒng)傳 遞“別殺我”的信號，以保護腫瘤不 被巨噬細胞識別。

研究者將 CDF47 抗體用于治療胰 腺內(nèi)分泌癌及胰腺導(dǎo)管癌的三項動物 體內(nèi)研究，療效顯著。Krampitz 提到： “在第一個研究型治療模型中，我們使 用具有良好胰腺癌特征的腫瘤細胞系在 裸鼠中構(gòu)建原位或異位移植瘤模型，再 采用 CD47 抗體進行處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大 部分裸鼠的移植瘤都完全消退了。

第二項是胰腺癌，結(jié)腸癌及其他 類型腫瘤的遺傳性小鼠模型，CD47 抗體能夠減輕腫瘤負荷，消除轉(zhuǎn)移灶， 并延長生存期。最重要的是，在第三 項研究中我們把患者身上剛切下的胰 腺癌細胞移植入免疫功能不全的小鼠 體內(nèi)建立異種移植瘤模型，然后再用 CD47 抗體治療可完全清除腫瘤，減 少遠處轉(zhuǎn)移并延長生存期。”

該研究的樣本腫瘤為最為常 見的胰腺癌病理類型，取自 39 例胰腺 內(nèi)分泌腫瘤(19 例腫瘤中含有前體細 胞)及 39 例胰腺導(dǎo)管腺癌。

Krampitz 提到在即將出爐論文中 將進一步明確 CD47 抗體的特性。他 解釋到大部分細胞表面都存在 CD47 蛋白，但隨著細胞的老化及破壞而逐 漸消失，最終細胞被巨噬細胞清除。 胰腺內(nèi)分泌腫瘤及胰腺導(dǎo)管癌以及其 他多種類型腫瘤細胞的表面 CD47 均 高表達以逃逸免疫系統(tǒng)監(jiān)控。阻斷 CD47 可將腫瘤細胞再次暴露于正常 免疫監(jiān)視。

CD47 抗體的臨床研究將在年內(nèi) 啟動。Krampitz 說道：目前我們正在 猴子中觀察 CD47 抗體的安全性。主 要擔(dān)憂的毒性是可能把正常表達CD47 的細胞錯誤清除(特別是紅細胞)， 因為機體細胞正常的表達 CD47 是為 了避免自身免疫性反應(yīng)。

低劑量的吉西他濱聯(lián)合放射性 抗體治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌效果好， 副反應(yīng)輕

西雅圖 Virginia Mason 醫(yī)學(xué)中心 消化疾病研究所卓越胰腺中心主任的 Vincent J. Picozzi Jr. 在美國腫瘤研究協(xié) 會在新奧爾良舉行的胰腺癌專題研討 會的會前新聞發(fā)布會上報告了一項隨 機 Ib 期臨床試驗的結(jié)果：低劑量吉西 他濱聯(lián)合90 Y-clivatuzumab tetraxetan 放射免疫治療(放射活性的化合物是 可與 MUC5ac 膜蛋白結(jié)合的抗體，這種蛋白表達于多數(shù)胰腺癌細胞的表面) 胰腺癌時，低劑量的吉西他濱可起到 放療增敏作用。

基于 Ib 期臨床研究結(jié)果，一項 III 期隨機研究 PANCRIT-1 在 2014 年 1 月啟動，預(yù)計 2015 完成入組，目的為 探討90Y-clivatuzumab tetraxetan 聯(lián)合吉 西他濱方案對照單藥吉西他濱的療效。 在 Ib 期臨床研究中，研究者招募 了 58 例之前至少接受過兩種治療的 成年轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌患者。所有患 者接受 6.5 mCi/m2 90 Y-clivatuzumab tetraxetan 治療 3 周，采取較小劑量 多次給藥。然后隨機分組，分入聯(lián) 合組中的 29 例患者接受低劑量吉西 他濱 (200 mg/m2) 治療 1 周，繼續(xù)接 受每周期 3 周的低劑量吉西他濱聯(lián)合 90Y-clivatuzumab tetraxetan 放射免疫 治療?；颊咦疃嘟邮?9 個周期的治療， 相鄰兩個周期之間間隔 4 周。

結(jié)果顯示，聯(lián)合組中 29 例患者中， 27 例至少完成一個周期的聯(lián)合治療， 12 例完成 2 周期或更多。單純治療組 中26 例患者完成至少1 個周期的治療， 11 例完成 2 周期或更多。兩組患者中， 只完成一個周期治療的患者中位 OS 相 似，分別為 3.9 個月和 2.8 個月。但在 完成 2 個周期以上的患者中，聯(lián)合組和 單純治療組中位 OS 分別為 7.9 個月和 3.4 個月(P=0.004)。并且，聯(lián)合組中 有 2 例患者獲得 PR，有 3 例患者從治 療開始后 11-17 個月仍在接受觀察。

Picozzi 提到，臨床上唯一顯著的 毒性反應(yīng)是血細胞減少(主要是血小 板計數(shù)減少)，但都是短暫性的且 易恢復(fù)，幾乎不增加感染機會或出 血。

Picozzi 指 出，90Y-clivatuzumab tetraxetan 放射免疫治療聯(lián)合低劑量的 吉西他濱副反應(yīng)輕，能有效延長部分 轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生存期。即使不 聯(lián)合化療，該放射免疫治療也能起到 一定作用。

胰腺癌研究到了迎頭趕超的時候

PCAN 該組織資助了此前預(yù)測胰腺癌 2030 年高死亡率的研究。美 國胰腺癌行動網(wǎng)絡(luò)(PCAN)科學(xué)和 醫(yī)學(xué)事務(wù)副總監(jiān) Lynn Matrisian 說道： 胰腺癌及肝癌死亡數(shù)據(jù)項目正在啟動。 我們資助的這項研究倡導(dǎo)臨床與科研 交流，并提示醫(yī)學(xué)界提高對胰腺癌的 警惕并最終促進抗擊胰腺癌的發(fā)展。 PCAN 的研究人員運用人口學(xué)及 每年腫瘤發(fā)病及死亡率數(shù)據(jù)預(yù)測了未 來腫瘤的發(fā)病率及死亡率變化。老年 及未成年人口比例的增加將在很大 程度上增加胰腺癌的風(fēng)險。與此同 時，由于更好的篩查及預(yù)防方法的 運用，吸煙及病毒感染率的下降將 使得其他主要腫瘤的總體死亡率及 發(fā)病率下降。

Matrisian 教授認(rèn)為：既往針對胰 腺癌的研究較少，部分原因是由于資 助經(jīng)費較少或由于胰腺位于腹膜后位 置較深，不宜通過可視性方法評估。 此外，大量的間質(zhì)組織包裹和穿插與 胰腺腫瘤阻礙了可視性評估和藥物治 療。PCAN 正致力于增強醫(yī)學(xué)界對胰 腺癌的重視，增加經(jīng)費資助，支持綜 合的私立性或聯(lián)邦組織的研究以推進 胰腺癌的早期診斷，提高療效，改善 生存率，爭取在 2020 年實現(xiàn)胰腺癌生 存期延長一倍的目標(biāo)。

(編譯 石超 審校 熊建萍)