美國紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心Rousseau等報告，僅憑高腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB)不足以預(yù)測實體瘤患者免疫檢查點抑制劑治療的預(yù)后。(N Engl J Med. 2021; 384: 1168-1170. DOI: 10.1056/NEJMc2031965)

美國FDA最近基于一項研究的回顧性證據(jù)，批準(zhǔn)帕博利珠單抗治療TMB≥10 mut/Mb的難治性癌癥患者。但值得注意的是，高TMB不能預(yù)測使用免疫檢查點抑制劑治療后的總生存期，也不能評估其他主要腫瘤類型或高突變表型的原因。

結(jié)腸癌隊列

Rousseau等認(rèn)為，上述批準(zhǔn)將影響約18%的晚期結(jié)直腸癌患者。因為研究者評估了137例抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4治療的晚期結(jié)直腸癌患者。52例TMB≥10 mut/Mb患者的中位總生存期為43.1個月(95%CI 14.14個月~無法估計)，85例TMB<10 mut/Mb者的為12.1個月(95%CI 9.61~15.3個月;HR=0.40，95%CI 0.24~0.65)。

經(jīng)錯配修復(fù)(MMR)狀態(tài)或pol-d中存在致病突變的DNA修復(fù)狀態(tài)分層后，多變量分析中，13例高TMR的pMMR患者的中位總生存期為10.6個月(95%CI 4.41~22.2個月)，84例低TMR的pMMR患者的為12.1個月(95%CI 9.61~15.3個月;高TMB對比低TMB：HR=1.17，95%CI 0.59~2.32)。

4例致病性pol-d突變患者未達到中位總生存期(95%CI 1.68個月~無法估計;對比pMMR/低TMB：HR=0.29，95%CI 0.15~0.54)。34例dMMR患者也未達到中位總生存期(95%CI 34.28個月~不可估計;對比pMMR/低TMB：HR=0.18，95%CI 0.02~1.37)。

多種腫瘤的驗證隊列

2015~2019年，共1661例接受過檢查點抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性疾病患者被納入公開的驗證隊列，以評估多種TMR狀態(tài)的多種原發(fā)性腫瘤患者根據(jù)TMB狀態(tài)進行的免疫檢查點抑制劑治療與總生存間的關(guān)系。

在攜帶pMMR和非pol-d突變的腫瘤患者中，高TMB對比低TMB與非小細胞肺癌(NSCLC：高TMB組111例，低TMB組236例; HR=0.70， 95%CI 0.52~0.95)、黑色素瘤(高TMB組148例，低TMB組108例; HR=0.62，95%CI 0.41~0.94)和頭頸癌(高TMB組 26例，低TMB組118例; HR=0.46，95%CI 0.22~0.95)患者的總生存期改善有關(guān)。匯總這三種類型腫瘤(高TMB組285例，低TMB組462例)后，高TMB對比低TMB的總生存風(fēng)險比為0.52(95%CI 0.41~0.64)。在該組11例dMMR或pol-d突變的患者中，相對低TMB/pMMR的風(fēng)險比為0.81(95%CI 0.34~1.97)

相比之下，在下述pMMR腫瘤患者中，高TMB對比低TMB無顯著的生存獲益：食道癌或胃癌(高TMB組 9例，低TMB組107例;HR=0.97，95%CI 0.07~1.29)，結(jié)直腸癌(高TMB組13例，低TMB組 65例;HR=0.87，95%CI 0.34~2.25)，尿路癌(高TMB組77例，低TMB組126例;HR=0.77，95%CI 0.50~1.18)，腦癌(高TMB組9例，低TMB組108例;HR=0.74，95%CI 0.30~1.85)，原發(fā)灶未知的腫瘤(高TMB組19例，低TMB組44例;HR=0.72，95%CI 0.28~1.81)，其他腫瘤(包括腎癌、乳腺癌、黏膜黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤;高TMB組11例，低TMB組259例;HR=0.40，95%CI 0.10~1.62)。

匯總上述這些類型的腫瘤(高TMB組138例，低TMB組709例)后，高TMB對比低TMB的風(fēng)險比為0.84(95%CI 0.63~1.11)。在該組共56例dMMR或pol-d突變的患者中，相對低TMB/pMMR的風(fēng)險比為0.34(95%CI 0.18~0.61)。 (編譯 陳建新 )