美國梅奧診所Chen等報告的一項病例系列研究中，胰腺導(dǎo)管腺癌先證者(PDAC先證者)中9種癌癥綜合征相關(guān)基因中致病性種系變異(PGV)的存在與一級親屬6種癌癥風(fēng)險的增加相關(guān)。這些基因特異性的PDAC風(fēng)險和PDAC之外的癌癥風(fēng)險可能為臨床醫(yī)生提供合理解釋，可為一級親屬進(jìn)行基因級聯(lián)檢測的相關(guān)性和重要性提供支持性建議，以提高檢測的接受度。(JAMA Oncol. 2023年5月18日在線版)

PDAC先證者一級親屬中，攜帶癌癥綜合征相關(guān)基因的致病性或疑似致病性PGV者的癌癥風(fēng)險增加，這鼓勵予以級聯(lián)基因檢測。迄今為止，尚無針對特定基因的癌癥發(fā)展的無偏倚的風(fēng)險評估。

該研究納入攜帶9種癌癥綜合征相關(guān)基因(ATM、BRCA1、BRCA2、PALB2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和CDKN2A)中一種PGV的PDAC先證者的一級親屬，旨在量化分析其發(fā)生PDAC和PDAC之外的癌癥的風(fēng)險。

本病例系列隊列聚焦于在特定癌癥綜合征相關(guān)基因中攜帶PGV的PDAC先證者的一級親屬。該隊列包括在梅奧診所胰腺研究生物樣本資源登記處登記的臨床確診的患者，并進(jìn)行種系基因檢測;總共從4562名接受癌癥綜合征相關(guān)基因檢測的受試者的前瞻性研究登記中提取了234名攜帶PGV的PDAC先證者，通過問卷調(diào)查獲得人口統(tǒng)計學(xué)特征和癌癥相關(guān)家族史。2000年10月1日至2021年12月31日進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。

對于PDAC先證者，通過臨床檢測獲得9種癌癥綜合征相關(guān)基因中PGV存在的基因檢測結(jié)果。先證者報告了一級親屬中發(fā)生的癌癥(卵巢癌、乳腺癌、子宮體癌或子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、惡性黑色素瘤和胰腺癌)。研究者使用標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率(SIR)估計攜帶PGV的PDAC先證者的一級親屬的癌癥風(fēng)險。

結(jié)果共有234例PDAC先證者(平均年齡62.5歲±10.1歲;男性124例;219例白人;225例非西班牙裔或非拉丁裔)的一級親屬1670人(平均年齡58.1歲±17.8歲;男性853例)被納入研究。BRCA1(SIR=9.49，95%CI 3.06~22.14)和BRCA2(SIR=3.72，95%CI 1.36~8.11)基因變異的先證者的女性一級親屬患卵巢癌的風(fēng)險顯著增加。

BRCA2變異的乳腺癌風(fēng)險更高(SIR=2.62，95%CI 1.89~3.54)。子宮體癌或子宮內(nèi)膜癌(SIR=6.53，95%CI 2.81~12.86)和結(jié)腸癌(SIR=5.83，95%CI 3.70~8.75)的風(fēng)險在攜帶Lynch綜合征錯配修復(fù)變異的先證者一級親屬中增加。

ATM(SIR=4.53，95%CI 2.69~7.16)，BRCA2(SIR=3.45，95%CI 1.72~6.17)，CDKN2A(SIR=7.38，95%CI 3.18~14.54)以及PALB2(SIR=5.39，95%CI 1.45~13.79)的變異也增加了PDAC的風(fēng)險。CDKN2A變異先證者的一級親屬患黑色素瘤的風(fēng)險升高(SIR=7.47，95%CI 3.97~12.77)。

(編譯 高媛)