?美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心Cheng等報告的研究結(jié)果表明：與正常結(jié)直腸粘膜相比，近一半結(jié)直腸腫瘤表現(xiàn)為中-高水平的卵磷脂視黃醇?；D(zhuǎn)移酶（LRAT）甲基化，同晚期疾病相比，這一現(xiàn)象在早期腫瘤中更為多見。（Med Oncol. 2014;31:254）

既往臨床研究證實，視黃醇與結(jié)腸細胞功能相關(guān)，進而參與結(jié)腸的腫瘤發(fā)生發(fā)展。維他命A缺乏與結(jié)腸癌發(fā)生有關(guān)，視黃醇脫氫酶表達下調(diào)與結(jié)腸腺瘤及結(jié)腸癌有關(guān)。此外，LRAT在視黃醇新陳代謝過程中的作用及其與結(jié)直腸腫瘤的關(guān)系也日益受到關(guān)注。

既往研究已檢測到在多種腫瘤細胞系及腫瘤組織中均有LRAT活性降低，包括前列腺癌、乳腺癌、口腔癌、皮膚癌、膀胱癌及腎癌。因此，Cheng及其同事對LRAT在結(jié)直腸癌發(fā)生中的作用進行了探索。

研究者分析了5種結(jié)直腸癌細胞系、167份結(jié)直腸腫瘤組織及69份臨近正常腸粘膜中LRAT過甲基化狀態(tài)?；颊哔Y料來源于1992年至2004年紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心就診的散發(fā)性結(jié)直腸癌患者。原發(fā)腫瘤分別位于近端結(jié)腸、遠端結(jié)腸或直腸，患者的中位年齡66歲（17-86歲）。

通過測量LRAT內(nèi)含子區(qū)域的6個CpG位點（鳥嘌呤核苷酸后是胞嘧啶核苷酸）的甲基化水平，計算平均值作為總體啟動子甲基化水平。當一個標本的總體啟動子甲基化水平明顯高于正常組織總體啟動子甲基化平均值+標準差時判定為高甲基化，以≥15%為截斷值。

原發(fā)性結(jié)直腸癌高度甲基化水平較高

研究者發(fā)現(xiàn)與正常結(jié)直腸粘膜相比，近一半的結(jié)直腸腫瘤表現(xiàn)為中-高水平的LRAT甲基化（P=0.0025）。同時也發(fā)現(xiàn)，高甲基化在早期腫瘤中（I/II期）較晚期腫瘤（III/IV期）更為常見。

有趣的是，在13例大腸息肉標本中有12例檢測到LRAT高甲基化，表明這一現(xiàn)象在結(jié)直腸發(fā)生的早期即已出現(xiàn)。此外，有22%的臨近正常腸粘膜組織發(fā)生了高甲基化，且甲基化在老年及女性結(jié)直腸癌患者中更多見。鄰近正常組織高甲基化的發(fā)生意味著異?；虮磉_不僅僅局限于腫瘤邊緣，很可能擴展到整個粘膜組織。

研究者證實LRAT啟動子高甲基化影響LRAT基因表達和功能調(diào)控。眾所周知，微衛(wèi)星不穩(wěn)定或早期微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌患者較進展期微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者預(yù)后好。微衛(wèi)星不穩(wěn)定及早期患者中LRAT高甲基化的發(fā)生也許與較好的生存及臨床預(yù)后相關(guān)。

研究者認為：“該研究表明LRAT啟動子高甲基化在結(jié)直腸癌中頻繁發(fā)生，啟動子高甲基化導(dǎo)致基因沉默，這也許是多種人類腫瘤細胞中LRAT蛋白表達下調(diào)的原因?！?/p>

 (編譯 李馨 審校 述評 劉靜 劉云鵬)

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
劉云鵬教授述評：

該研究首次在結(jié)腸癌中探討了視黃醇代謝的重要酶LRAT甲基化情況，提示LRAT可能參與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。鑒于LRAT在結(jié)腸息肉及早期CRC中存在高度甲基化，并與微衛(wèi)星狀態(tài)有關(guān)，LRAT可否成為結(jié)腸癌的早期篩查及判斷預(yù)后的biomarker，值得今后進一步的研究。