錯(cuò)配修復(fù)(MMR)缺陷已確定作為第一個(gè)用于預(yù)測(cè)Pembrolizumab(Keytruda，默克公司)免疫治療反應(yīng)的基因標(biāo)志物。美國約翰霍普金斯大學(xué)Sidney Kimmel綜合癌癥研究中心的Dung T. Le博士在ASCO年會(huì)上指出，這是用基因組學(xué)指導(dǎo)免疫治療的第一項(xiàng)研究，且數(shù)據(jù)表明基因組學(xué)可能比組織學(xué)更能預(yù)測(cè)患者對(duì)程序性凋亡藥物介導(dǎo)的免疫治療產(chǎn)生的反應(yīng)。(摘要號(hào)LBA100)

MMR缺陷存在于15%～20%的散發(fā)性結(jié)直腸癌患者，以及幾乎所有出現(xiàn)Lynch綜合征的結(jié)直腸癌患者(占所有病例的5%)。MMR缺陷也存在于其他類型的腫瘤，包括胃癌、小腸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌。

目前，NCCN指南推薦結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療包括MMR的檢測(cè)，其目的是發(fā)現(xiàn)Lynch綜合征。Le博士表示，MMR缺陷檢測(cè)可以使用不同的方法，且成本不高。賓夕法尼亞大學(xué)血液/腫瘤科主任Lynn Schuchter博士評(píng)論表示，并非每位患者都能從免疫治療中獲益。因?yàn)槊庖咧委熆赡墚a(chǎn)生副作用，所以明確哪些患者無法接受這項(xiàng)治療非常重要。

MMR缺陷預(yù)測(cè)反應(yīng)

Pembrolizumab目前由美國FDA批準(zhǔn)用于治療其他標(biāo)準(zhǔn)療法無效的晚期黑色素瘤患者。這項(xiàng)針對(duì)Pembrolizumab的臨床Ⅱ期試驗(yàn)是一項(xiàng)隊(duì)列研究，被分成三組：MMR-完整的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者(25例)，MMR-缺陷的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者(13例)，和MMR-缺陷的其他類型癌癥(10例)。所有患者每14天靜脈注射一次Pembrolizumab，每次劑量10 mg/kg。研究的主要終點(diǎn)為20周時(shí)評(píng)估的免疫相關(guān)的客觀緩解率和無進(jìn)展生存期。

既往接受過治療但出現(xiàn)進(jìn)展性轉(zhuǎn)移的48例結(jié)直腸癌患者中，MMR-缺陷的患者客觀緩解率為62%，疾病控制率為92%。MMR-缺陷的其他類型腫瘤的客觀緩解率和疾病控制率分別為60%和70%。MMR-完整的腫瘤客觀緩解率為0，疾病控制率為16%。

研究者發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)MMR缺陷隊(duì)列的患者都達(dá)到主要終點(diǎn)。對(duì)于第20周免疫相關(guān)的客觀緩解率和無進(jìn)展生存率，MMR-缺陷的結(jié)直腸癌分別為40%和78%，MMR-缺陷的其他類型腫瘤分別為71%和67%。然而，MMR-完整的結(jié)直腸癌只有0和11%。在MMR-缺陷的結(jié)直腸癌患者中，8例對(duì)Pembrolizumab有部分緩解，而4例病情穩(wěn)定的時(shí)間延長。所有25例MMR-完整的結(jié)直腸癌患者對(duì)Pembrolizumab無應(yīng)答。在第三組中，所有患者均為MMR-缺陷的其他腫瘤類型的患者(4例胰腺/膽管癌，2例子宮癌，2例小腸癌，1例胃癌，1例前列腺癌)。1例子宮癌患者完全緩解，5例部分緩解，1例病情穩(wěn)定，其余3例患者疾病進(jìn)展。

研究者指出，MMR-缺陷的結(jié)直腸癌患者未達(dá)到中位總生存期和中位無進(jìn)展生存期，其中一些患者持續(xù)應(yīng)答超過12個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為36周。MMR-完整的結(jié)直腸癌患者中位總生存期和無進(jìn)展生存期分別為7.6個(gè)月和2.3個(gè)月，隨訪42周。第三組未達(dá)到中位總生存期，隨訪42周的中位無進(jìn)展生存期為5.4個(gè)月。

體細(xì)胞高突變負(fù)荷預(yù)測(cè)

全基因組測(cè)序提示MMR-缺陷腫瘤平均發(fā)生1782個(gè)體細(xì)胞突變，而MMR-完整的腫瘤發(fā)生73個(gè)體細(xì)胞突變(P=0.0015)。體細(xì)胞高突變負(fù)荷(P=0.02)與無進(jìn)展生存期相關(guān)。Schuchter博士評(píng)論表示，這1700多個(gè)突變就如同把紅旗插進(jìn)腫瘤細(xì)胞，提示免疫系統(tǒng)存在外來腫瘤細(xì)胞。Le博士指出，下一步是進(jìn)行大樣本的前瞻性研究，無毒副反應(yīng)的持久反應(yīng)可能使該療法變?yōu)橐痪€治療方案。

凱斯西儲(chǔ)大學(xué)Smitha S. Krishnamurthi博士在一份聲明中提到，這項(xiàng)研究有助于確定一個(gè)全新的患者群體，他們可能從PD-1免疫治療中獲益。MMR缺陷或是Pembrolizumab反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子，并且令人振奮的是，MMR缺陷的腫瘤對(duì)此藥的應(yīng)答十分持久。

(編譯 孫琰 審校 盧鈾)

四川大學(xué)華西醫(yī)院 盧鈾教授述評(píng)：

Pembrolizumab(默沙東公司)針對(duì)于靶點(diǎn)PD-1的免疫治療在晚期腫瘤患者中取得了卓越的療效。經(jīng)過一年的觀察，發(fā)現(xiàn)Pembrolizumab并不是對(duì)所有腫瘤患者有效。找到Pembrolizumab療效的預(yù)測(cè)基因，對(duì)腫瘤患者的免疫治療意義重大。截至MMR基因出現(xiàn)之前，僅有Rizvi NA等通過全外顯子測(cè)序，期望在肺癌中找到Pembrolizumab療效的預(yù)測(cè)基因，然而沒有發(fā)現(xiàn)有意義的結(jié)果。

今年ASCO首次報(bào)告了基因組學(xué)指導(dǎo)抗腫瘤免疫治療研究結(jié)果，錯(cuò)配修復(fù)(MMR)基因缺陷可以確定為第一個(gè)用于預(yù)測(cè)針對(duì)于靶點(diǎn)PD-1的Pembrolizumab免疫治療反應(yīng)的基因標(biāo)志物，該項(xiàng)研究成果具有標(biāo)志性意義。首先，MMR適用人群廣泛，MMR缺陷不僅存在于15%～20%的結(jié)直腸癌患者中，同時(shí)也存在于多類消化道及生殖器官腫瘤患者中。其次，MMR缺失患者使用Pembrolizumab治療的客觀緩解率以及20周無進(jìn)展生存時(shí)間，在各類腫瘤患者中均明顯優(yōu)于對(duì)照組。再次，從基因角度來看，MMR的缺失與體細(xì)胞基因突變的程度相關(guān)，大量體細(xì)胞基因突變可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果，從而部分解釋了MMR缺失患者Pembrolizumab高反應(yīng)率的原因。

顯然，MMR可能是一個(gè)Pembrolizumab治療的基因標(biāo)志物。而MMR基因是否應(yīng)該在Pembrolizumab治療前進(jìn)行常規(guī)篩查，仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。推而廣之，PD-1/PD-L1抗腫瘤免疫療法可能與分子靶向藥物治療有所不同，盡管相關(guān)藥物作用靶點(diǎn)有異，但是基于MMR的缺失與體細(xì)胞基因突變的相關(guān)性，是否存在有共性的生物標(biāo)志物還有待研究。Pembrolizumab治療的優(yōu)勢(shì)人群是MMR缺陷患者，是否Nivolumab(百時(shí)美施貴寶公司)、MPDL3280A(羅氏公司)、Ipilimumab(百時(shí)美施貴寶公司)等藥物也如此?或是否還存在與MMR缺陷基因類似的其他基因標(biāo)志物?這些問題有待進(jìn)一步的臨床研究。