2015年ASCO年會(huì)上美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)Kimme癌癥中心Dung T. Le等報(bào)告的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，錯(cuò)配修復(fù)缺陷(MMR)作為首個(gè)基因標(biāo)志物可用于預(yù)測(cè)抗PD-1抗體Pembrolizumab(Keytruda)的臨床獲益。(摘要號(hào) LB100)

MMR在散發(fā)性結(jié)直腸癌中的發(fā)生率約為15%～20%，但幾乎所有的MMR都與林奇綜合征(Lynch syndrome)相關(guān)。錯(cuò)配修復(fù)缺陷還見于胃癌、小腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌和卵巢癌等多種腫瘤中。目前MMR的檢測(cè)已獲廣泛應(yīng)用，且有能力檢測(cè)大樣本人群，篩選能從Pemboliumab或其他抗PD-1藥物治療中獲益。

研究者Dung T. Le稱，該研究為了免疫治療和基因組學(xué)的連接起到了橋梁作用，有望造福更多腫瘤患者，并為治療結(jié)直腸癌或難治性腫瘤帶來突破。

該研究入組41例以往接受過治療的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者(結(jié)直腸癌32例，其他腫瘤9例)，伴或不伴MMR。靜脈注射抗PD-1藥物Pembrolizumab(10 mg/kg)，每14天重復(fù)。主要研究終點(diǎn)為免疫相關(guān)客觀緩解率(Immune-related Objective Response Rate，irORR)和20周的免疫相關(guān)無疾病進(jìn)展生存率(Immune-related Progression-free Survival，irPFS)。

研究發(fā)現(xiàn)，有MMR的腫瘤平均存在1782個(gè)突變，而錯(cuò)配修復(fù)完全的腫瘤平均存在73個(gè)突變。突變數(shù)量越多患者對(duì)Pembrolizumab的反應(yīng)越好。伴錯(cuò)配修復(fù)缺陷與錯(cuò)配修復(fù)完全的結(jié)直腸癌患者irORR分別為40%和0，而20周的irPFS分別為78%和11%。伴MMR組的PFS和OS尚未達(dá)到。相比而言，錯(cuò)配修復(fù)完全組的PFS和OS僅分別為2.2個(gè)月(P<0.001)和5.0個(gè)月(P=0.05)。

Pembrolizumab是目前唯一獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于其他標(biāo)準(zhǔn)治療無效的進(jìn)展期黑色素瘤的藥物。另一抗PD-1藥物Nivolumab也獲批相同適應(yīng)證及進(jìn)展期非小細(xì)胞肺鱗癌。研究者將開展大樣本、前瞻性研究，進(jìn)一步驗(yàn)證MMR作為抗PD-1療效預(yù)測(cè)因子的價(jià)值。

(編譯 黎皓 審校 張俊)