抗PD-1治療耐藥的晚期黑色素瘤基因組學(xué)及轉(zhuǎn)錄特征研究
PD-1抗體免疫治療對晚期黑色素瘤的治療產(chǎn)生了變革性的影響，并被用于越來越多的腫瘤。但仍有60%~70%的黑色素瘤對PD-1抗體治療耐藥，這就迫切需要甄別出哪些患者對PD-1抗體治療是敏感的，從而最終提高治療緩解率。（自ASCO Post）
加州大學(xué)的Hugo等入組黑色素瘤患者，探索在PD-1抗體治療前基因突變及其表達對腫瘤治療療效的影響及對生存獲益的預(yù)測作用。
文章的主要作者、美國加州大學(xué)的Roger Lo介紹：根據(jù)腫瘤是否對治療有反應(yīng)將患者分為兩組；通過檢測基因突變率和（或）基因表達水平，研究兩組患者治療前的腫瘤標(biāo)本是否有某些基因存在“開啟”或“關(guān)閉”狀態(tài)。
一旦觀察到治療反應(yīng)組及治療無反應(yīng)組之間基因組表達水平存在差異，研究者就能推斷出這些基因可能參與耐藥的生物過程，這種PD-1抗體耐藥相關(guān)基因的表達模式在其他常見腫瘤（如肺癌、結(jié)腸癌、腎癌和胰腺癌）中也可以發(fā)現(xiàn)。
腫瘤原發(fā)耐藥表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄特征（被稱為IPRES，或原發(fā)PD-1抗體耐藥），表明有多個基因同時上調(diào)，這包括間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞粘附、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、血管生成和傷口修復(fù)相關(guān)調(diào)節(jié)基因。值得注意的是，有絲分裂源活化蛋白激酶（MAPK）靶向治療（MAPK抑制劑）在黑色素瘤治療中有相似的特點，這表明MAPK抑制劑非基因性耐藥模式可介導(dǎo)PD-1抗體治療的交叉耐藥。
研究者還發(fā)現(xiàn)接受PD-1抗體治療的腫瘤患者如有較多的突變則生存期更長，對治療有反應(yīng)患者有更多的DNA修復(fù)基因BRCA2突變。此外，抑制晚期黑色素瘤BRAF突變的小分子靶向治療可以在腫瘤中產(chǎn)生與PD-1治療耐藥相似的變化。
這些發(fā)現(xiàn)表明，盡管BRAF抑制劑與PD-1抑制劑聯(lián)合治療更可能改善患者生存，但進一步的研究需要考慮BRAF靶向治療對免疫微環(huán)境的改變。
研究者希望這些發(fā)現(xiàn)能夠解釋：對于該類治療，為何不同的患者會有不同的治療反應(yīng)以及不同獲益程度。Lo等計劃設(shè)計預(yù)測指標(biāo)以幫助臨床醫(yī)師選擇適合接受PD-1治療的患者。
