美國加州大學(xué)Goodman等報告，PD-L1擴(kuò)增一般發(fā)生在小部分惡性腫瘤中。即使在沒有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、高PD-L1表達(dá)和高TMB的情況下，也需要對PD-L1擴(kuò)增的癌癥進(jìn)行的大規(guī)模前瞻性研究，以確認(rèn)對相關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療反應(yīng)。(JAMA Oncol. 2018年6月14日在線版 doi:10.1001/jamaoncol.2018.1701)

PD-L1表達(dá)是目前公認(rèn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效預(yù)測標(biāo)志物，那么編碼PD-L1蛋白的PD-L1基因擴(kuò)增是否可以預(yù)測實(shí)體瘤接受免疫治療的療效?PD-L1基因擴(kuò)增在實(shí)體瘤中的發(fā)生率是多少?

為了探討實(shí)體瘤PD-L1擴(kuò)增的發(fā)生率及其作為PD-1/PD-L1抑制劑療效生物標(biāo)志物的應(yīng)用價值，該項回顧性研究納入了118 187例覆蓋多種實(shí)體瘤的腫瘤組織標(biāo)本中檢測PD-L1基因拷貝數(shù)的變異，評估PD-L1基因擴(kuò)增率。研究對所有樣本進(jìn)行了全面的基因組分析以確定PD-L1擴(kuò)增、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和腫瘤突變負(fù)荷(TMB)。部分患者接受了抗PD-1/PD-L1的免疫治療。采用FMI開發(fā)的FoundationOne和FoundationOne Heme進(jìn)行全基因組測序。評估腫瘤組織中4種不同的基因變異類型，包括堿基置換，小的插入/缺失，重排和拷貝數(shù)變化;短片段變異包括堿基堿基置換和小的插入/缺失。PD-L1擴(kuò)增定義為拷貝數(shù)≥6個，部分患者進(jìn)行了PD-L1的免疫組化檢查和浸潤淋巴細(xì)胞檢測。

結(jié)果顯示，118 187份進(jìn)行全基因組檢測的腫瘤樣本中，843份(0.7%)檢測到PD-L1擴(kuò)增。100多種不用組織學(xué)類型的實(shí)體瘤中檢測到PD-L1基因拷貝數(shù)變異，其中PD-L1擴(kuò)增率最高的腫瘤為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞混合癌(占樣本的10.5%)，其他相對較高的瘤種包括乳腺癌(1.9%)、頭頸部鱗癌(3.1%)、肺鱗癌(1.7%)、低分化的軟組織肉瘤(3.9%)、甲狀腺未分化癌(5.1%)、原發(fā)灶不明的鱗癌(2.0%)、鼻咽癌(5.1%)和腎肉瘤樣癌(6.1%)。PD-L1拷貝數(shù)變異發(fā)生率低的瘤種包括結(jié)直腸癌、胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。

大多數(shù)PD-L1擴(kuò)增的腫瘤(84.8%)具有低至中等的TMB，15.2%的患者為高TMB。PD-L1擴(kuò)增的腫瘤平均TMB為13.3mut/mb，中位TMB為6.3mut/mb;在PD-L1非擴(kuò)增的腫瘤中，平均TMB和中位TMB分別為7.4mut/mb和3.6mut/mb。

MSI-H和PD-L1擴(kuò)增并不互相排斥，741例PD-L1擴(kuò)增患者進(jìn)行了MSI狀態(tài)檢測，其中5例(0.7%)為MSI-H;103373例PD-L1非擴(kuò)增患者進(jìn)行了MSI狀態(tài)檢測，其中1435例(1.4%)為MSI-H。免疫組化分析顯示，PD-L1擴(kuò)增與PD-L1高表達(dá)無直接相關(guān)性。

13例PD-L1擴(kuò)增患者中，9例(均為實(shí)體瘤患者)接受了免疫治療，患者既往接受了中位四線治療，其中5例患者接受了抗PD-1/L1單抗單藥治療，3例接受了抗PD-1/L1單抗聯(lián)合其他研究藥物，1例接受了抗PD-1/L1單抗+抗CTLA-4單抗治療。客觀緩解率為66.7%，中位PFS為15.2個月，中位OS尚未達(dá)到，治療有反應(yīng)的患者包括1例腦膠質(zhì)瘤(PFS≥5.2個月)，2例頭頸鱗癌(PFS≥9個月和15.2個月)，2例轉(zhuǎn)移性基底細(xì)胞癌(PFS 3.8和≥24.1個月)，1例泌尿系統(tǒng)腫瘤(PFS≥17.8個月)。

該研究在大樣本量覆蓋不同瘤種的患者中檢測了PD-L1基因拷貝數(shù)改變，變異率發(fā)生率較低(為0.7%)，覆蓋多種不同的實(shí)體瘤，包括罕見腫瘤，如膀胱鱗癌、未分化的軟組織肉瘤、肉瘤樣腎細(xì)胞癌。PD-L1基因拷貝數(shù)改變與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效相關(guān)。在PD-L1擴(kuò)增腫瘤中，免疫治療的有效率為66.7%(6/9例)。不過，該研究中，PD-L1擴(kuò)增患者中接受免疫治療的例數(shù)較少，這類患者接受免疫治療的療效還很難定論，需要前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)PD-L1擴(kuò)增的療效預(yù)測作用，從而決定是否應(yīng)常規(guī)行PD-L1基因擴(kuò)增檢測。

(編譯 劉嘉寅 王冉)