北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤外科 邢兆東 宗祥龍

本屆ASCO-GI會議就肝膽腫瘤方面的文章報道有100多篇，內(nèi)容涉及范圍較廣，從發(fā)病機理的基礎(chǔ)性研究到藥物治療、手術(shù)、放療等臨床問題的探討。總體上來看，肝膽腫瘤方面研究熱點聚焦在放療、介入治療、分子靶向治療領(lǐng)域。如在分子靶向治療方面，一些新的治療方案及新的靶向藥物出現(xiàn)，雖然各種方案及藥物在總的生存提高方面未出現(xiàn)突破性的進展，但分子靶向治療的前景還是非常好的，在肝膽惡性腫瘤總體預(yù)后較差的情況下，這一方向的研究確實為該類疾病的治療提供一個突破口。下面分別就肝細胞肝癌、膽囊癌、膽管細胞癌及雙表型的肝癌這四個方面的一些臨床試驗相關(guān)研究背景及結(jié)果介紹一下。

一 、肝細胞肝癌

(一)與索拉非尼治療相關(guān)的臨床試驗

NO.172美國MGH的一項研究，EVOLVE-1 III期臨床試驗，依維莫司對在服用索拉非尼期間或服用后病情進展的進展期HCC病人中的應(yīng)用。由于進展期的HCC患者在服用索拉非尼失敗后，至今沒有有效的替代治療方法。之前的一些研究數(shù)據(jù)表明在索拉非尼治療后應(yīng)用依維莫司會得到一些獲益。這項研究就是來評估依維莫司在索拉非尼治療失敗的進展期HCC患者中的應(yīng)用的安全性及有效性。

該研究結(jié)論;對于服用期間或服用完索拉非尼后，病情出現(xiàn)進展的進展期HCC患者及對其耐藥的患者中，依維莫司的應(yīng)用并不能提高總生存期。依維莫司在該患者中的應(yīng)用的安全性方面與之前的相關(guān)臨床試驗的觀察的結(jié)果基本一致。

NO.240 來自美國Georgetown University的研究，替莫唑胺和veliparib聯(lián)合對于索拉非尼難治性進展期的HCC患者的II期臨床試驗。

作為咪唑四嗪衍生物的替莫唑胺(TMZ)，和聚腺核糖聚合酶抑制劑的veliparib (ABT-888)聯(lián)合應(yīng)用顯示了很好的抗腫瘤活性，尤其是對索拉非尼難治性HCC，它們是通過TMZ的烷化作用和ABT-888對DNA修復(fù)的抑制作用實現(xiàn)的。

該研究結(jié)論;TMZ 和 ABT-888 聯(lián)合能在HCC患者中很好的耐受。目前為止，這種治療沒有在大部分進展期HCC患者中顯示出積極作用。

NO.245一項意大利的研究，針對接受索拉非尼治療的進展期HCC患者血管生成的基因型、LDH血清水平和治療療效分析。之前的研究表明，血管生成的基因型可以預(yù)測接受索拉非尼治療的進展期HCC患者的臨床結(jié)果。然而，基因測序技術(shù)在臨床實踐中不能很好的獲取，限制了我們在治療方式上的選擇。LDH血清水平，是一項腫瘤驅(qū)動的缺氧及血管生成的標志物，其在不同腫瘤接受抗血管生成治療后的預(yù)后評判方面起到一定作用。這項研究是來評價在接受完索拉非尼治療后的HCC患者中是否血管生成的基因型與LDH水平相關(guān)，最終給臨床醫(yī)師提供一個合適的標志物來對病人進行臨床處理。

該研究結(jié)論：VEGF-A(rs2010963)和 VEGF-C (rs4604006),治療前低的 LDH水平，治療后高的LDH 水平等因素在這組病人中與決定預(yù)后是一致的。該試驗提示這些基因型可能影響腫瘤血管生成，其伴隨著因索拉非尼的治療而來的LDH水平的改變。這些發(fā)現(xiàn)可能與接受索拉非尼的進展期HCC患者的預(yù)后分層很好的相關(guān)。

NO.286一個來自美國Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的II期臨床試驗，針對進展期的HCC患者trebananib聯(lián)合索拉非尼作為一線治療的研究。Trebananib是一線的抗血管生成的治療藥物，它能隔離Ang1 和 Ang 2，阻止它們之間與Tie 2受體的交互作用。前期就trebananib聯(lián)合索拉非尼在腎細胞癌中的使用顯示了可以接受的毒性反應(yīng)。Ang 2水平的上調(diào)與HCC不良預(yù)后相關(guān)。該研究來評價該方案的安全性及有效性。

該研究結(jié)論：Trebananib 10 mg/kg和 15 mg/kg聯(lián)合索拉非尼在進展期的HCC患者中是可耐受的。較之歷史對照組，該方案可使PFS延長4個月。

NO.293來自美國的USC Norris Comprehensive Cancer Center的I期臨床試驗，聯(lián)合西妥昔單抗C和索拉非尼S來治療進展期HCC。IGF通路在肝腫瘤生成過程中被激活，西妥昔單抗是一種抗IGF-1受體的單克隆抗體。C在體內(nèi)HCC模型中顯示激活的IGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和抗腫瘤作用。IGF 和VEGF通路的交互通路，所以嘗試選擇C和S聯(lián)合進行研究。

該研究結(jié)論：聯(lián)合方案最大的副反應(yīng)是索拉非尼的毒性反應(yīng)。從提高中位OS方面也可以看到初步的證據(jù)。生化標記物的相關(guān)數(shù)據(jù)分析正在進行。

(二)其他全身治療方案

NO.LBA173來自法國H?pital Beaujon醫(yī)院的II期臨床試驗， LY2157299，即一種新型的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-1)受體激酶抑制劑，在進展期的HCC患者中的應(yīng)用。 之前研究表明，在過表達AFP水平的中低分化的HCC患者中，TGF信號傳遞與HCC進展相關(guān)。這項研究主要針對AFP升高的HCC患者應(yīng)用LY后的藥物安全性，抗腫瘤作用及患者總生存期獲益。

該研究結(jié)論;基于可控的藥物毒性反應(yīng)、生化指標反應(yīng)的證據(jù)、及藥代動力學(xué)及藥效學(xué)的集合數(shù)據(jù)分析，LY 300 mg/天的劑量對于HCC患者在今后的研究中是可以接受的選擇。在無病進展期TTP及總生存期OS方面，該藥物在AFP反應(yīng)患者中的作用是可以肯定的。

NO.174來自美國Graham Brown Cancer Center的一項RCT研究，DEBIRI(伊立替康藥物洗脫性多聚物涂層支架粒子)，同時性聯(lián)合FOLFOX+貝伐單抗方案，在僅有且不可切除的肝臟轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用。之前的報道證實了聯(lián)合伊立替康及奧沙利鉑的FOLFOXIRI方案，在治療僅有肝臟轉(zhuǎn)移且不可切除的結(jié)直腸癌患者中的有效作用。而想獲得FOLFOXIRI同樣的效果且減少藥物毒性只有通過將伊立替康通過肝動脈注入的方法來實現(xiàn)。這項研究的目的是想評估DEBIRI同時性聯(lián)合FOLFOX+貝伐單抗方案，作為一線應(yīng)用，在僅有肝臟轉(zhuǎn)移且不可切除的結(jié)直腸癌患者中的最大反應(yīng)及毒副作用。

該研究結(jié)論：同時性應(yīng)用mFOLFOX6及貝伐單抗和肝動脈內(nèi)應(yīng)用DEBIRI是安全的，而且沒有耽誤靜脈化療時間，沒有增加化療的毒副反應(yīng)。同時性FOLFOXDEBIRI方案可以提高降期后可切除患者的總的無病進展期。

NO.211來自美國NCI的研究，針對TRC105在治療HCC中的作用，分析了來自兩個臨床試驗，分別是單藥和聯(lián)合索拉非尼方案的臨床前期數(shù)據(jù)和初步的結(jié)果。內(nèi)皮因子Endoglin (CD105)是一種內(nèi)皮細胞膜受體，其在擴增腫瘤血管方面呈高表達。CD105對血管生成至關(guān)重要，而且它的表達能夠通過低氧及VEGF阻滯來上調(diào)。TRC105是一種嵌合的IgG1抗CD105單克隆抗體，它能夠通過表皮細胞生長阻滯，ADCC和凋亡來起作用。

該研究結(jié)論：TRC105無論是單藥應(yīng)用還是聯(lián)合索拉非尼應(yīng)用均在患者中能夠很好的耐受。其生物活性的證據(jù)也已被觀察到。全部的臨床前期、臨床期及相關(guān)數(shù)據(jù)將陸續(xù)公布。

(三)HCC的診斷及預(yù)后方面的臨床研究

NO.181一項來自香港中文大學(xué)的研究，通過聯(lián)合英國和香港的接受根治性及姑息性治療的HCC患者數(shù)據(jù)的研究，來分析HCC的預(yù)后因素。目前缺乏國際性的研究，來系統(tǒng)的評估地緣區(qū)域因素對于HCC預(yù)后的影響。

該研究結(jié)論：分析發(fā)現(xiàn)根治性和姑息性治療組存在各自獨立的預(yù)后因素。而地緣因素是否決定預(yù)后，還有待于進一步的臨床試驗設(shè)計來確定。

NO.188一項來自韓國延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究，用HBV的病毒負荷量來預(yù)測的應(yīng)用索拉非尼HCC患者的生存情況。索拉非尼在進展期的HCC患者中的應(yīng)用能夠延長生存期已經(jīng)被證實。而目前，用HBV-DNA的滴度來預(yù)測應(yīng)用索拉非尼HCC患者預(yù)后方面的價值還沒得到證實。

該研究結(jié)論：在索拉非尼治療前，患者高的HBV DNA水平是與較差的預(yù)后及增加病毒的重新激活方面相關(guān)聯(lián)的。這項研究結(jié)果建議在患者在接受索拉非尼前可以預(yù)防性抗病毒治療。

NO.194一項來自紐約Maimonides Medical Center的研究，關(guān)于HBV感染治愈后HBsAg (-) HBcAb (-)的癌癥患者血清中存在能檢測到的HBV DNA情況的普遍性分析，與其在該類接受細胞毒藥物化療后患者中的演化問題。之前研究表明，HBV在HBsAg+且接受化療后的患者中重新激活的現(xiàn)象已經(jīng)被廣泛報道，這類患者多患有淋巴瘤和乳腺癌，且這些人都接受了含有利妥昔單抗和阿霉素的化療。HBV的激活也曾在部分之前感染但治愈后HBsAg (-) HBcAb (-)的患者中報道過。

然而目前就是否該類患者應(yīng)該接受預(yù)防性抗病毒治療及HBsAb的出現(xiàn)能否進一步起到保護性作用方面還沒有達成共識。

該研究結(jié)論：HBsAg-,HBcAb-的癌癥患者在紐約的南布魯克林地區(qū)比例較高，而在亞洲地區(qū)患者中則占主導(dǎo)地位?？商綔y到的HBV DNA基線水平極為低，甚至分離出來的HbcAb+患者中也是這樣，而且沒有發(fā)現(xiàn)化療過程中HBV 在血清中轉(zhuǎn)陽，即使不考慮HBsAb的情況。預(yù)防性抗病毒治療是沒有必要的。

NO.195一項來自美國斯坦福大學(xué)的研究，基于加州人群中長期存活的HCC的患者的研究。在美國HCC越來越多，而長期生存較差，僅有15%的患者生存期超過5年。這部分生存患者的人口統(tǒng)計學(xué)及臨床特點知之甚少。

該研究結(jié)論;生存期超過3年的HCC確診患者與沒達到該生存期的患者的人口統(tǒng)計學(xué)及臨床特點方面是存在一定差異的。

NO.203一項來自土耳其的研究，針對HCC患者中胰島素樣生長因子(IGF-1)的血清蛋白及mRNA水平的臨床特點分析。目前，HCC患者血清中的顯示絕對的陰性或陽性的腫瘤標志物仍然是缺乏的，甚至那些具有很高的敏感性和特異性標志物也沒有全球性的診斷價值。這項研究的目的是評估IGF-1血清蛋白和循環(huán)mRNA作為HCC診斷和評估預(yù)后中的作用。

結(jié)論：血清IGF-1循環(huán)mRNA有診斷價值，血清蛋白和mRNA水平在HCC患者中沒有顯示出評價預(yù)后的價值。

NO.225一項來自加拿大的研究，就在HCC風險和生存中，生物反應(yīng)修飾劑BRM啟動子的插入/敲除的多態(tài)性分析。BRM是SWI/SNF (染色體重組混合體)的催化亞單位， MEF2D 和 HDAC9能夠調(diào)節(jié)其表達。MEF2D結(jié)合位點在BRM啟動子中產(chǎn)生，這是通過兩個種系基因插入/敲除的多態(tài)性(BRM-741, BRM-1321)實現(xiàn)的，它們能夠介導(dǎo)表觀基因表達停止。該中心最近將BRM劃分為一種潛在的靶向藥物，同時它也是肺癌和頭頸部癌的易感基因，而另一些中心則報道了其在亞洲人群中與HCC風險的相關(guān)性。BRM也與肺癌及食管癌的預(yù)后相關(guān)。在這項分析中，該試驗評估了在北美中心的HCC患者中，BRM啟動子變異在患病的風險及總生存期方面的影響。

該研究結(jié)論;兩個BRM驅(qū)動子的多態(tài)基因沒有增加HCC風險。然而，盡管隨訪時間較短，但它們卻與OS強烈相關(guān)。

NO.231一項美國MD Anderson Cancer Center的研究，發(fā)展和使用一種新的評分系統(tǒng)，用胰島素樣生長因子IGF-1去評估肝細胞癌患者的肝臟貯備。傳統(tǒng)的CPT評分系統(tǒng)不能夠準確的預(yù)測HCC患者的生存，僅用之作為評估肝臟貯備及指導(dǎo)治療決策的標準評估工具。CTP部分依賴于對腹水等主觀的指標的臨床分級。因為肝臟分泌的IGF-1在慢性肝病和HCC中顯著的減少，該試驗推測IGF-1在評價肝臟儲備方面能夠有效的代替主觀的CTP評價方法。

該研究結(jié)論：新的IGF評分簡單而且基于血液檢測，并且非常好的適用于多組獨立的HCC隊列分析。它能夠區(qū)分出病人的亞組人群，即這些病人能夠從積極的治療中獲益，因為他們有足夠的肝臟儲備，以區(qū)分開另一組人群，即不適合進一步的治療或避免過度治療的病人。

NO.249 一項日本的研究，非HBV,HCV肝細胞肝癌患者中畸變的DNA甲基化在非腫瘤肝臟中的識別。在日本NBNC-HCC的病人的比例正在迅速的增加。該研究之前的顯示，NBNC-HCC病人中miRNA在非腫瘤組織中的表達模式與HBV-HCC 和 HCV-HCC肝癌患者中的表達不同。再者，該中心最近報道的特異性的miRNA在非腫瘤肝組織中的表達模式能夠預(yù)測肝切除術(shù)后HCC患者多中心復(fù)發(fā)的風險。在這項研究中，研究者將非HBV,HCV肝細胞肝癌患者正常組織中畸變的DNA甲基化進行全基因組測序。

該研究結(jié)論：非腫瘤組織中畸變的DNA甲基化的全基因組測序分析提供了不僅在肝細胞惡變過程中的表觀遺傳修飾方面的分子機制，而且也對NBNC-HCC的早期分子的診斷提供了幫助。.

NO.308美國 Emory University School of Medicine的一項研究，針對在不可切除的HCC生存趨勢及DEB-TACE的作用：SEER數(shù)據(jù)系統(tǒng)與第三級癌中心的比較。對于不可切除的進展期的HCC的長期生存患者，應(yīng)用DEB-TACE治療與最佳支持治療之間的區(qū)別尚無大范圍的人群調(diào)查。

該研究結(jié)論：對于不可切除的進展期的HCC的長期生存患者應(yīng)用DEB-TACE治療能明顯提高中位OS，而且與最佳支持治療相比其能夠提供更滿意的長期生存率。

NO.193來自中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院的研究，比較了新的預(yù)后評估系統(tǒng)同5個目前的分期系統(tǒng)在預(yù)測進展期的HCC病人的生存方面的差異。

結(jié)論：新的SYSU系統(tǒng)在預(yù)測OS和分析中國進展期HCC病人的3個月OS方面，該中心的SYSU系統(tǒng)是最佳評分系統(tǒng)。

NO.LBA204來自美國USCF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center研究，針對行索拉非尼和mTOR治療后的HCC患者血清中microRNA的新一代的測序系統(tǒng)NGS的研究。HCC患者中非侵入性的生化指標急切需要找到。miRNA是一個小的，非編碼的RNA，它能調(diào)節(jié)miRNA的表達，并且在腫瘤組織和細胞外能檢測到。血液樣本中的miRNA特征顯示了與HCC診斷的相關(guān)性，但未能作為藥代動力學(xué)或預(yù)后預(yù)測的生化標志物。該中心進行了一項試驗性研究，用NGS方法就基線水平的和應(yīng)用靶向治療后的HCC患者血清中表達的miRNA分別進行分析。

該研究結(jié)論：HCC患者中血清miRNA水平就不同治療顯現(xiàn)出了一些變化，能通過NGS系統(tǒng)顯示其特點。HCC患者中包含的一些特定的miRNA似乎跟臨床的變量相關(guān)聯(lián)，而作為新的生化標志物需要進一步的依據(jù)

(四)HCC病因?qū)W方面的基礎(chǔ)研究

NO.184一項來自美國德州大學(xué)西南醫(yī)療中心的試驗，來探索PNPLA3中脂聯(lián)素與肝臟脂肪變性的相關(guān)性。 之前研究表明，PNPLA3基因的I148M多態(tài)性(rs738409)與肝臟的甘油三酯含量(HTGC)、非酒精性肝臟脂肪性疾病(NAFLD)的發(fā)展及脂肪性肝炎(NASH)這三個方面強烈相關(guān)，而這三個方面均是HCC的高危因素。血清脂聯(lián)素可以影響胰島素抵抗和腫瘤的發(fā)生，而且與HTGC相關(guān)聯(lián)。是否這些危險因素均對增加HTGC的傾向有作用還不確定。這項研究的目的是在一個較大的社區(qū)人群隊列中評估脂聯(lián)素與PNPLA3基因型對HTGC的影響。

該研究結(jié)論：脂聯(lián)素是肝臟脂肪變性的獨立因素，它通過PNPLA3的三個基因型起作用。高危的PNPLA3基因型與高脂聯(lián)素血癥的聯(lián)合是與高危肝脂肪變性相關(guān)聯(lián)的。未來的研究需要進一步證實降低HCC風險與是否很好的控制血清脂聯(lián)素水平之間有臨床意義。

(五)手術(shù)、放療等局部治療

NO.187一項來自美國NCI的研究表明，早期HCC的表現(xiàn)與根治性治療的應(yīng)用之間是不銜接的。在美國，很大一部分的小肝細胞癌能夠診斷出來。但這部分小肝癌患者能夠接受到根治性治療的程度還不清楚。

該研究結(jié)論;除非是由更多的病人被診斷為小肝癌，利用US-SEER數(shù)據(jù)庫的分析發(fā)現(xiàn)最近肝癌的根治性治療的應(yīng)用正在減少。治療指南建議診斷為早期的HCC是適合根治性治療的。對目前局限性治療增多的這種趨勢的分析，考慮原因可能是為達到提高生活質(zhì)量的這個目的所致。

NO.202來自美國新澤西州的Hackensack University Medical Center一項基于人群的分析研究，針對超過八旬的高齡HCC患者中，手術(shù)切除在治療中的角色。HCC在高齡人群的發(fā)病率及死亡率中占有一定的比重。在嚴格篩選的患者中，手術(shù)切除術(shù)的作用已經(jīng)確認是可以獲得生存優(yōu)勢的。然而對年逾八旬的老人來說，在有限的生存預(yù)期中，通過手術(shù)得到的生存期獲益有限。然而，在對于這類HCC患者通過手術(shù)的生存獲益方面，能在文獻中獲得的信息極少。

該研究結(jié)論;這項研究表明，年逾八旬的老人整體上在接受完HCC手術(shù)后未得到生存獲益。然而亞組分析可能最終明確在特定的疾病分期或無合并癥的患者中手術(shù)的生存獲益。

NO.264美國賓州大學(xué)的一項關(guān)于放療研究，肝臟的立體定向放射治療SBRT的模式選擇，光子還是質(zhì)子。用SBRT治療肝臟腫瘤提供了非常滿意的局部疾病控制率，但這種治療通常受肝臟放療劑量限制量的約束。質(zhì)子使用能夠為殘余肝組織提供更大空間，但臨床上質(zhì)子比光子更優(yōu)的理論并沒有很好的被描述過。研究者將一種治療模式發(fā)展并使之合理化，來決定是否特定大小和部位的肝癌患者更適合那種SBRT，光子或者質(zhì)子。

該研究結(jié)論;腫瘤的大小和部位在決定使用哪種SBRT計劃方面是重要的決定因素。

NO.276 來自美國Emory University School of Medicine的一項開放的前瞻性的研究，針對glass-based Y-90在有門脈癌栓的浸潤性HCC患者中放療栓塞治療的安全性及可行性。

該研究結(jié)論：在有門脈癌栓和不可切除的浸潤型HCC中，Y90是可行的并且安全的治療選擇。

(六)HCC患者接受肝移植LT術(shù)后治療的研究

NO.285來自美國Columbia University的一項多中心的I期臨床試驗，來明確高危HCC患者LT后使用索拉非尼的作用。LT 為符合米蘭標準的HCC患者帶來了非常理想的長期生存。對那些米蘭標準外的HCC患者，LT后的復(fù)發(fā)比例較高。至今沒有有效的防止LT后患者復(fù)發(fā)的手段。

該研究結(jié)論：該試驗是第一個多中心的在針對高危HCC人群行LT后服用索拉非尼進行的I期臨床試驗。服用劑量是 200 mg PO BID。LT后患者服用索拉非尼是可行的。生化標記物數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，低的循環(huán)內(nèi)皮細胞CECs處于基線水平與高的腫瘤復(fù)發(fā)風險是有潛在相關(guān)性的。復(fù)發(fā)的時間有待進一步的更大的臨床試驗來證實。。

二、 膽囊癌

NO.242來自智利的一項研究，mTOR/P70S6K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可作為進展期膽囊癌的治療的潛在靶點。GBC是一種高度惡性腫瘤，通常診斷時病變已是進展期，所以預(yù)后較差。目前急需找到有效的藥物治療方法提高預(yù)后。研究目的是分析初發(fā)腫瘤及GBC細胞系中的mTOR/P70S6K通路的表達，來評估m(xù)TOR阻斷劑在GBC體內(nèi)及體外的作用。

該研究結(jié)論;mTOR/P70S6K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在膽囊癌組織及細胞系中頻繁被激活，這表明這一通路可作為治療進展期GBC潛在的藥物靶點，可以應(yīng)用雷帕霉素或其他特異性阻斷劑來完成。

三 、膽管細胞癌

NO.209 來自美國MD Anderson Cancer Center的一項研究，次世代測序產(chǎn)生更理想的針對膽管細胞癌CCA的靶向藥。CCA臨床上目前缺乏理想的系統(tǒng)治療方法。次世代測序(NGS)技術(shù)為遺傳異質(zhì)的實體腫瘤包括CCA在內(nèi)，提供了潛在的抗腫瘤的靶向藥物。

該研究結(jié)論：這些數(shù)據(jù)是單中心的最大的就CCA的NGS分析編輯庫，而且表明了GAs的范圍，它們則對尋找靶向藥物提供了可能性。這些結(jié)果是發(fā)展個體化的治療的基礎(chǔ)，以用于基于個體基因庫的CCA患者的治療。

NO.201來自美國東卡羅萊納大學(xué)的Brody School of Medicine研究，用SEER數(shù)據(jù)庫來分析肝內(nèi)膽管細胞癌患者的條件生存情況。對于確診肝內(nèi)膽管細胞癌后存活1年或數(shù)年的患者，條件生存在預(yù)測這些病人的生存可能方面是有作用的。它能反應(yīng)出隨著時間的改變，風險情況可能的改變，尤其是在有較差的預(yù)后的惡性腫瘤患者中。

該研究結(jié)論;由于在SEER系統(tǒng)中的缺失信息，這些預(yù)測結(jié)果存在局限性。但不管怎樣，這些預(yù)測結(jié)果都強調(diào)了確診后生存期超過1年的患者存在很高的條件生存可能的趨勢。條件生存CS較傳統(tǒng)的生存預(yù)測方法可以提供更多的相關(guān)預(yù)后信息。

NO.210一項來自美國Johns Hopkins University School of Medicine的研究，關(guān)于肝內(nèi)膽管細胞癌ICC的基因組測序：可以精簡預(yù)后的決定因素及明確治療的靶點。一直以來，就驅(qū)動ICC腫瘤生長的分子改變方面認識很不明確。這項研究試圖明確接受手術(shù)的ICC患者中，與ICC相關(guān)的基因突變的概率及預(yù)后特點。

該研究結(jié)論;大部分的接受手術(shù)切除的ICC患者沒有通過基因突變分析檢測到體細胞基因突變。IDH1 和KRAS是最常見的兩個突變位點。而一些特定的突變與ICC的臨床病例特點相關(guān)，突變的情況沒有明顯的影響長期預(yù)后。

NO.230來自美國麻省MGH的研究，就膽管細胞癌中免疫滲透和HLA 表達的變化性的研究。膽管細胞癌預(yù)后較差。由于缺乏有效的治療方法，促使研究者探索是否患者可以通過發(fā)展一種免疫反應(yīng)來抗自身腫瘤。這項研究的目標是去評估CD8侵入和HLA I系列抗原處理系統(tǒng)APM混合體在膽管細胞癌中的表達。HLA I系列抗原處理系統(tǒng)APM混合體在HLA I系列腫瘤抗原產(chǎn)生的多肽混合物的表達方面起到重要作用。這些混合物通過整合T細胞介導(dǎo)了腫瘤細胞的識別。通過腫瘤細胞分析發(fā)現(xiàn)，HLA I系列抗原處理系統(tǒng)APM混合體的表達缺失表明，侵入的淋巴細胞給腫瘤細胞選擇性的施加了一定的壓力。這種選擇性的壓力可以通過逃離T細胞的識別而使得腫瘤得到生長。

該研究結(jié)論：淋巴細胞的侵入在所有的切除的膽管細胞癌的標本中均能見到。在膽管細胞癌中的HLA I系列抗原處理系統(tǒng)APM混合體表達的缺失，表明侵入的淋巴細胞影響了病人對腫瘤細胞的免疫反應(yīng)。這個信息似乎可以為考慮對膽管細胞癌的病人進行免疫治療提供合理的依據(jù)，尤其是檢測到的抗體分子，其能夠通過增強病人的免疫反應(yīng)來起到抗腫瘤的作用。

NO.237一向來自美國Massachusetts General HospitalCancer Center研究，關(guān)于膽管細胞癌中錯配修復(fù)蛋白丟失和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性問題。

遺傳性非息肉性大腸癌HNPCC，或Lynch綜合征，是一種常染色體的顯性遺傳病，其特點是與DNA錯配修復(fù)(MMR)相關(guān)的基因的突變，和環(huán)區(qū)序列的微衛(wèi)星不穩(wěn)(MSI)。這些基因的畸變導(dǎo)致多腫瘤的發(fā)生機率增加，包括了結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌，以及其他一些癌癥。在膽管腫瘤和HNPCC之間的相關(guān)性曾一度被推測，目前還沒有就膽管腫瘤樣本中的MMR蛋白缺失和MSI方面的試驗報道。就已知患有CCA的兩組患者，腫瘤中均有HNPCC和 MMR蛋白缺失和MSI，該試驗進行了進一步的研究以評估MMR蛋白缺失和MSI在CCA患者中的出現(xiàn)頻率。

該研究結(jié)論：MMR蛋白缺失在9.1%CCA的初始患者隊列中被發(fā)現(xiàn)。而在隨后的來自不同機構(gòu)的有效隊列也進行檢測，結(jié)果將在后續(xù)會議中發(fā)布。CCA可能是在HNPCC腫瘤系列中被忽視的共患腫瘤。MMR蛋白缺失應(yīng)該被作為CCA的發(fā)病機制來進行進一步的探索，并且臨床醫(yī)師應(yīng)該意識到對HNPCC患者進行CCA排查的重要性。

NO.247來自日本大阪大學(xué)的研究，膽道癌的炎癥相關(guān)性細胞因子在化療抵抗和治療應(yīng)用的研究。BTC通常認為是在經(jīng)歷炎癥刺激后產(chǎn)生的;以及膽管炎和/或肝膿腫。作者之前顯示白介素-6在BTC中起到抗凋亡過程的作用。然而，該研究所關(guān)注的炎癥相關(guān)的細胞因子不僅僅包括白介素-6而且包括TGF-1，并且研究這些因素起效的過程，它們與化療抵抗的相關(guān)性以及治療性研究。

該研究結(jié)論：白介素-6和TGF-1能夠?qū)е翨TC病人的化療抵抗，且Smad4的抑制加重了化療的抵抗作用。

NO.239來自Tokyo Women’s Medical University的研究，將ERCC1 mRNA水平作為已行R0切除的肝外膽管細胞癌評判預(yù)后的有效標志物。膽道癌目前沒有發(fā)現(xiàn)有效的評判預(yù)后的生化標志物。之前對于膽管癌的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)可靠的數(shù)據(jù)去區(qū)分腫瘤的種類，如膽囊癌、膽管細胞癌、和壺腹周圍癌，而且不能區(qū)分腫瘤的部位，不能評價是否接受了根治性手術(shù)以及手術(shù)方式的不同。

該研究結(jié)論：ERCC1 mRNA表達似乎可作為已行R0切除的肝外膽管細胞癌評判預(yù)后的有效標志物。

NO.252一項來自韓國的臨床試驗，針對使用18F-FDG PET的代謝圖和其在進展期的膽道癌中的臨床特點分析。進展期的BTC中，通過18F-FDG PET得到的代謝圖沒有被研究過。再者，該代謝特征的臨床意義也沒有被報道過。研究者正是來分析用18F-FDG PET得到的代謝圖，及尋找其臨床意義。

該研究結(jié)論：進展期的BTC的代謝圖因腫瘤的原發(fā)部位和組織類型不同而異。這一代謝特征如SUVmax可以作為評判進展期BTC的OS和PFS的一個獨立的預(yù)后因素。

NO.255 來自美國University of Rochester的一項無對照的II期臨床試驗的報道，在KRAS野生型進展期的膽道癌中吉西他濱、奧沙利鉑和帕尼單抗的使用。BTC中包含了一組具有侵襲性的、基因異質(zhì)性的腫瘤，這些腫瘤僅有很有限的系統(tǒng)治療選擇。最近以鉑類聯(lián)合吉西他濱為基礎(chǔ)的治療是其一線治療。EGFR 阻斷劑在胃腸道腫瘤中顯示出其有效性;同樣也在KRAS野生型的亞組結(jié)腸癌中顯示出特異性的優(yōu)勢。

該研究結(jié)論;對進展期的KRAS基因野生型的BTC患者中，應(yīng)用GEMOX-帕尼單抗方案的II期臨床試驗顯示出令人鼓舞的PR及PFS結(jié)果。且該方案的毒性反應(yīng)可以控制。

NO.294來自英國的報道，黃疸的ABC患者中順鉑聯(lián)合吉西他濱的方案的可行性及安全性。ABC-2研究將CG方案作為ABC的一線治療方案。膽道梗阻在ABC患者中十分常見?；颊叩哪懠t素超過1.5xULN將在ABC-2試驗中被排除。研究者回顧性評估了CG方案在黃疸水平較高的未放置支架病人中應(yīng)用的安全性及可行性。

該研究結(jié)論：較高膽紅素水平的ABC患者，CG方案安全的給出了令人鼓舞的治療效果?；煹耐瓿杉澳懠t素水平的正?；c提高OS相關(guān)聯(lián)。

NO.303一項加拿大的研究，他汀類藥物、阿司匹林或二甲雙胍的使用在BTC患者中就就提高RFS及OS 的作用。他汀類藥物、阿司匹林或二甲雙胍中有抗腫瘤的成分。該類藥物的使用在可根治切除的BTC患者中，就提高OS及RFS方面的作用尚未有研究進行評估。

該研究結(jié)論：這項大規(guī)模的針對BTC患者的回顧性隊列研究，證實他汀類藥物、阿司匹林或二甲雙胍藥物并未與該類患者的RFS及OS提高有相關(guān)性。

四、 雙表型肝癌

NO.226來自美國密蘇里州Washington University研究，雙表型腫瘤的基因測序相比較于膽管細胞癌和肝細胞癌等單表型的差異分析。

雙表型腫瘤(膽管細胞癌/肝細胞癌)代表了一少部分的原發(fā)性肝癌。而像COSMIC這樣的數(shù)據(jù)庫雖然有大量的關(guān)于HCC和CCA的信息，但基本找不到關(guān)于雙表型腫瘤的信息。這個分析通過檢測標靶的次世代基因測序的結(jié)果來獲取這些腫瘤間的基因差異。其應(yīng)用COSMIC數(shù)據(jù)系統(tǒng)來進行區(qū)分。

該研究結(jié)論：雙表型腫瘤在EGFR,P53, Flt3中具有高的突變水平。MET, BRAF, CSF1, and MAPK1中的突變則基本上與雙表型腫瘤不相關(guān)。CTNBB1的突變是獨立于HCC病例的。值得注意地是，EGFR,Flt3 and FGFR4的突變在三種腫瘤中均可發(fā)現(xiàn)，而且其數(shù)量較之在COSMIC數(shù)據(jù)系統(tǒng)回顧中發(fā)現(xiàn)的還要多?？傊?，雙表型腫瘤是一種基因混合腫瘤，它分別有HCC和CCA的雙重特點。

NO.291一項美國Washington University研究，針對雙表型的肝細胞癌的總生存及復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后因素的分析。雙表型的肝細胞癌BPHCC，合并有HCC和CC，是一種很少見的肝癌類型，相比于單獨的HCC或CC，其預(yù)后非常差。對該類腫瘤的復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)預(yù)后方面知之甚少。這項研究目的是一方面是弄清初發(fā)切除后及系統(tǒng)或局部治療后的OS 和復(fù)發(fā)率;另一方面評估其生存復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子。

該研究結(jié)論;BPHCC病人生存期之短是非?？膳碌?。瘤栓及衛(wèi)星灶是其預(yù)后較差的最強的預(yù)測因素;衛(wèi)星灶也強烈的預(yù)測其復(fù)發(fā)風險。在這種罕見類型的腫瘤中，本試驗是最大的研究來理清其OS和復(fù)發(fā)的相關(guān)風險因素。這些因素應(yīng)該幫助指導(dǎo)BPHCC患者的臨床處理。