近日，著名期刊《自然·醫(yī)學(xué)》刊登了美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳列平教授等的最新研究，報(bào)告了一個(gè)全新的、廣泛存在于多種腫瘤中的免疫抑制分子Siglec-15。這是一個(gè)全新免疫抑制靶點(diǎn)，或可補(bǔ)齊PD-(L)1短板，相關(guān)臨床試驗(yàn)已開展。(Nat Med. 2019年3月4日在線版. doi: 10.1038/s41591-019-0374-x)

Siglec-15并非簡(jiǎn)單的免疫抑制分子，其表達(dá)水平與PD-L1表達(dá)互斥，對(duì)多數(shù)腫瘤而言，有PD-L1高表達(dá)就沒有Siglec-15，有Siglec-15高表達(dá)就沒有PD-L1。這或許意味著，那些對(duì)PD-1/PD-L1抗體不應(yīng)答的腫瘤，Siglec-15抗體可能就是它們的克星。Siglec-15抗體的抗腫瘤作用可能和PD-1/PD-L1抗體是互補(bǔ)的。第一個(gè)人源化Siglec-15抗體NC318的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究(NCT03665285)已在2018年底啟動(dòng)入組患者。

近年來，靶向腫瘤微環(huán)境免疫抑制的免疫療法已在腫瘤治療領(lǐng)域取得成功，最有代表性的就是靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。盡管如此，PD-1/PD-L1抗體只對(duì)不到40%的實(shí)體瘤有作用，亟需尋找能彌補(bǔ)PD-1/PD-L1抗體不足的新靶點(diǎn)。

很多研究都證明，這樣的靶點(diǎn)應(yīng)該是廣泛存在的。腫瘤微環(huán)境中除了PD-L1高表達(dá)之外，缺少殺傷性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是積累、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞的聚集，以及抑制性分子、細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物的上調(diào)，免疫刺激分子的下調(diào)等，都可能成為解決免疫抑制的新靶點(diǎn)。問題是，上述許多機(jī)制缺乏腫瘤微環(huán)境特異性，靶向這些途徑可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的廣泛激活，最終導(dǎo)致自身免疫疾病。

為了在體外篩選能調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性的細(xì)胞表面分子，研究者首先構(gòu)建了一個(gè)高通量篩選平臺(tái)(TCAA)。TCAA包含了超過6500個(gè)人類基因，涵蓋了90%的跨膜蛋白。

平臺(tái)搭建完成后，研究者首先用之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞激活或抑制蛋白，證實(shí)了這個(gè)系統(tǒng)的可靠性。之后的大規(guī)模篩選工作發(fā)現(xiàn)，Siglec-15這個(gè)跨膜蛋白可持續(xù)抑制T細(xì)胞活性，并表現(xiàn)出滿足正?；┌Y免疫治療的主要特征。

研究者發(fā)現(xiàn)，Siglec-15在絕大多數(shù)人體正常組織和各種免疫細(xì)胞亞群中的表達(dá)很少，但巨噬細(xì)胞例外。利用TCGA數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，研究者進(jìn)行了Meta分析發(fā)現(xiàn)，在人體多種腫瘤中，Siglec-15的mRNA表達(dá)量都升高，包括腸癌、子宮內(nèi)膜樣癌、甲狀腺癌、膀胱癌、腎癌、肺癌和肝癌等。

研究者在241例人體非小細(xì)胞肺癌腫瘤組織樣本中，進(jìn)行了免疫組化分析。結(jié)果顯示，在腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞及腫瘤相關(guān)的髓系細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了Siglec-15。

更有意義的是，研究者發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)與Siglec-15表達(dá)之間沒有相關(guān)性，只有3.2%的組織中兩者均存在。提示二者可能存在互斥關(guān)系，靶向Siglec-15的藥物，或有可能恰好是PD-1/PD-L1抗體的有利補(bǔ)充。

Siglec-15的這種分布特點(diǎn)讓其具備了PD-1/PD-L1一樣的優(yōu)點(diǎn)，是個(gè)屬于腫瘤微環(huán)境的選擇性靶點(diǎn)。小鼠體內(nèi)敲除Siglec-15基因未引發(fā)自身免疫疾病，證實(shí)了這一點(diǎn)。

隨后，研究者分別在Siglec-15敲除的小鼠中，以及使用Siglec-15抗體α-S15阻斷的方法，證實(shí)了抑制Siglec-15的表達(dá)或活性，可提高小鼠抵抗多種腫瘤的能力。

研究者發(fā)現(xiàn)，阻斷Siglec-15后，腫瘤中的CD8陽性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞顯著增加，而Treg、CD4陽性T細(xì)胞以及自然殺傷T細(xì)胞和B細(xì)胞沒有增加。還有一些免疫抑制細(xì)胞有所減少。而且，CD8陽性T細(xì)胞的IFN-γ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生能力也顯著提升。

若用特異性抗體去除CD8陽性T細(xì)胞的話，那么阻斷Siglec-15對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)就不會(huì)有任何影響了。

以上研究數(shù)據(jù)表明，阻斷Siglec-15可讓腫瘤微環(huán)境的免疫正?；?，且不會(huì)引起嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)。期待人源化Siglec-15抗體NC318的臨床Ⅰ/Ⅱ期研究取得成功，讓那些對(duì)PD-1/PD-L1抗體不應(yīng)答的患者，有好的治療選擇。

(編譯 劉景新)