天津醫(yī)科大學(xué)研究者在《自然進(jìn)展》雜志上發(fā)表最新研究結(jié)果。研究者發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞竟能通過(guò)一種蛋白SND1“劫持”主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類分子(MHC-Ⅰ)，并迫使它們進(jìn)入降解程序。這使得CD8+T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞的能力下降，并最終讓癌細(xì)胞逃離免疫系統(tǒng)的追殺。(Sci Adv. 2020, 6: eaba5412. doi: 10.1126/sciadv.aba5412)

癌細(xì)胞有很多策略可以逃避免疫系統(tǒng)的追殺，比如已很受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)。從臨床研究結(jié)果來(lái)看，靶向PD-1/L1或CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑雖然能改善部分患者的生存，但是并不是所有患者都有反應(yīng)。

在包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌和膀胱癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中，20%~60%的腫瘤免疫逃逸是由MHC-Ⅰ缺陷、CD8+T細(xì)胞識(shí)別能力下降導(dǎo)致的，具體的機(jī)制則根據(jù)癌種各有不同。

該研究中探討的SND1是一種新的癌蛋白，幾乎在所有的腫瘤中都能檢測(cè)到它的高表達(dá)。SND1是一種哺乳動(dòng)物中普遍存在的保守蛋白，具有多種生理功能，此前研究顯示SND1能調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的分化和遷移，還與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)，但SND1對(duì)腫瘤發(fā)生有何影響尚不清楚。

為了研究SND1在腫瘤增殖中的作用，研究者們先是對(duì)癌細(xì)胞做了純化分析，鑒定出一批與SND1作用相關(guān)的蛋白，其中包括一組與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)有關(guān)的蛋白，比如人白細(xì)胞抗原-A(HLA-A)、VCP、SEC61A、核糖體蛋白L7a(RPL7A)等。

HLA-A是人類MHC-Ⅰ的一部分，而MHC-Ⅰ分子又是抗原遞呈的關(guān)鍵，所以HLA-A與SND1的關(guān)系引起研究者的注意。

根據(jù)結(jié)構(gòu)模擬，二者相互作用界面處于SND1的SN3區(qū)域和HLA-A的A1與A3之間，說(shuō)明SND1能與未成熟的HLA-A之間發(fā)生相互作用。

考慮到HLA-A在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成并成熟，研究者首先猜測(cè)SND1和HLA-A的作用也發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。通過(guò)免疫分析，研究者發(fā)現(xiàn)SND1正是一種通過(guò)結(jié)合SEC61A固定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的蛋白，可以在HLA-A一合成完畢就開(kāi)始“抓捕”。

敲除SND1后，可觀察到癌細(xì)胞表面HLA-A的水平增加，而SND1過(guò)表達(dá)細(xì)胞中HLA-A的水平降低了。不過(guò)雖然蛋白水平變化，但mRNA的水平是沒(méi)有明顯改變的，研究者猜測(cè)SND1可能并非阻止HLA-A的合成，而是誘導(dǎo)了HLA-A的降解。

正常情況下，蛋白也可從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行泛素化，進(jìn)而開(kāi)啟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解(ERAD)過(guò)程，而SND1正是強(qiáng)行將HLA-A導(dǎo)入ERAD使其降解。

研究者在小鼠中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，分別在黑色素瘤和結(jié)腸腺癌細(xì)胞中敲除了SND1，結(jié)果SND1缺失腫瘤明顯要比對(duì)照的正常腫瘤生長(zhǎng)得更慢，腫瘤的大小和重量也更小。分析結(jié)果顯示，SND1缺失的腫瘤中CD8+T細(xì)胞的數(shù)量也更多，不過(guò)PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞的比例沒(méi)有差異。提示SND1的缺失可促進(jìn)抗原提呈、增加CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)、增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。

研究者還篩選了TIMER數(shù)據(jù)庫(kù)和PrognoScan數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示SND1表達(dá)確實(shí)與黑色素瘤和結(jié)腸腺癌中T細(xì)胞浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)，而且SND1表達(dá)會(huì)顯著影響黑色素瘤和大腸癌的預(yù)后。 (編譯 胡勇)