LEAP-004 Ⅱ期研究入組103例既往接受過PD-1/PD-L1單抗或CTLA-4單抗或其他療法后12周內(nèi)確認(rèn)疾病進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者，給予帕博利珠單抗和侖伐替尼治療。入組的患者中，36.9%患者為BRAF V600突變陽性，61.2%患者既往接受過≥2線治療，32%患者接受過BRAF抑制劑±MEK抑制劑，28.2%患者既往接受過PD-1/PD-L1單抗和CTLA-4單抗治療。

結(jié)果顯示，BIRC評估的總?cè)巳篛RR為21.4%，DCR為65.0%，中位DoR為6.3個月。在免疫治療耐藥的患者中，帕博利珠單抗+侖伐替尼治療的ORR達(dá)到31.0%。總?cè)巳旱闹形籔FS為4.2個月，中位OS為13.9個月。之前使用過雙免的患者有效率反而高，ORR為31%，未使用過雙免的ORR為17.6%。從亞組分析看，僅有淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移的患者有效率明顯高于其他患者，ORR分別達(dá)約40%和約50%，LDH正常患者則約為30%。

以上數(shù)據(jù)顯示，對于免疫治療耐藥的黑色素瘤患者，使用同類藥物PD-1單抗帕博利珠單抗，再聯(lián)合上侖伐替尼可以取得令人滿意的療效。相信在未來，靶向+免疫組合可能是黑色素瘤的新突破方向。 (編譯 馮如)

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 斯璐教授述評

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在眾多瘤種中的應(yīng)用，已將癌癥治療帶入了“免疫治療時代”。然而，當(dāng)免疫治療耐藥后我們又將何去何從?這是目前臨床實(shí)踐和研究中已經(jīng)開始探討的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

單免(PD-1/L1單抗)或者雙免(PD-1單抗+CTLA-4單抗)的耐藥在臨床中是難點(diǎn)也是熱點(diǎn)。在黑色素瘤領(lǐng)域中，針對免疫治療的耐藥已經(jīng)開展了廣泛的研究。如2018年ASCO報(bào)道的Ipi+TLR-9激動劑治療PD-1單抗耐藥的黑色素瘤能達(dá)到~38%的有效率;2019年ASCO會議報(bào)道了TIL細(xì)胞治療PD-1單抗耐藥的黑色素瘤也能達(dá)到~38%的有效率;今年ASCO會議則報(bào)道了使用雙免治療單免耐藥的黑色素瘤能達(dá)到30%左右的有效率;但這些研究的樣本量都較小，均為早期臨床研究或者回顧性臨床研究，需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

發(fā)表在今年JCO雜志的LEAP系列研究[J Clin Oncol.2020 Apr 10;38(11):1154-1163]，顯示了可樂組合在多瘤種中的ⅠB/Ⅱ期應(yīng)用數(shù)據(jù)，其中非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤中既往接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑的比例分別為52%和43%，可樂組合客觀緩解率分別為33%和48%。在腎癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸部腫瘤中也顯示了較高的有效率。

特別是今年在ASCO會議上報(bào)道了可樂組合針對PD-1耐藥后的腎癌仍能達(dá)到52%的有效率，與其作用機(jī)制一致(通過抑制VEGR和FGFR通路來改善腫瘤免疫微環(huán)境)。

本次ESMO會議報(bào)道了可樂組合針對單免和雙免耐藥的實(shí)體瘤的兩項(xiàng)研究，有針對黑色素瘤的LEAP004研究(Ⅱ期臨床研究)，針對實(shí)體瘤的LEAP005研究(三陰性乳腺癌、卵巢癌，結(jié)直腸癌等瘤種)。

LEAP005研究結(jié)果顯示卵巢癌、三陰性乳腺癌的ORR約30%左右，結(jié)直腸癌ORR也達(dá)22%，研究最終每個瘤種入組100例左右。可樂組合將來有可能作為PD-1單抗耐藥后的一種泛瘤種治療模式進(jìn)行申報(bào)。

本次LEAP系列研究并未對耐藥模式進(jìn)行分層分析，比如快速進(jìn)展、緩慢進(jìn)展或者有效后再進(jìn)展的耐藥機(jī)制肯定不同，治療策略必然也不同，在未來的研究中還需要進(jìn)一步明確。

LEAP系列研究中侖伐替尼20 mg/d劑量對中國人群是否能耐受?這需要經(jīng)過中國臨床實(shí)踐進(jìn)行驗(yàn)證。侖伐替尼在我國肝癌適應(yīng)證的批準(zhǔn)劑量遠(yuǎn)低于20 mg/d，減低劑量后能否達(dá)到相同效果?這也需要在未來研究中進(jìn)一步明確。

可樂組合治療ICIs耐藥是否有生物標(biāo)志物?在LEAP004研究中，亞組分析發(fā)現(xiàn)可樂組合對僅有淋巴結(jié)、肺轉(zhuǎn)移或LDH正常的患者更有效，但是否還有除外臨床特點(diǎn)的其他生物學(xué)指標(biāo)?還需要深入分析。

可樂組合在PD-1耐藥的臨床研究中，表現(xiàn)最佳的瘤種非腎透明細(xì)胞癌莫屬，高達(dá)52%的有效率;也期待該組合在其他瘤種的Ⅲ期研究中能拿到更好的療效。LEAP003研究是一項(xiàng)全球Ⅲ期隨機(jī)對照的多中心臨床研究，其入組患者主要是晚期初治的或BRAFi/MEKi失敗的黑色素瘤患者。該研究正在招募中，我國有6家中心參與了這項(xiàng)研究，期待能為中國患者帶來獲益。

國際其他耐藥研究：針對黑色素瘤的單免和雙免耐藥研究，PD-1單抗與其他藥物的聯(lián)合為主要臨床策略。除了可樂組合外，如TLR9激動劑(SD-101，CMP-001和Tilsotolimod)、溶瘤病毒(T-Vec)、Lag3單抗、NKTR-214、pIL12、谷氨酰胺酶抑制劑(CB-839)等與PD-1單抗或者CTLA-4的聯(lián)合均顯示出前景。

國內(nèi)耐藥臨床研究：我國對于黑色素瘤耐藥的臨床研究主要集中在能抑制免疫的TAM家族和CSF-1等靶點(diǎn)的靶向藥物，如百濟(jì)公司的Sitravatinib+PD-1單抗的組合;還有免疫的聯(lián)合，如PD-1/PD-L1雙抗，PD-1/Lag3雙抗，TIL細(xì)胞等治療策略，或者化療聯(lián)合抗血管生成的策略等。