美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究者系統(tǒng)分析了飲食導(dǎo)致的肥胖如何改變腫瘤微環(huán)境的代謝，研究者利用多組學(xué)方法分析發(fā)現(xiàn)，高脂飲食條件下，腫瘤細(xì)胞可以靈活上調(diào)游離脂肪酸信號通路，更多地?cái)z取脂質(zhì)，間接抑制CD8+T細(xì)胞的腫瘤浸潤和抗腫瘤功能。通過基因干預(yù)腫瘤細(xì)胞的代謝重編程，可以緩解營養(yǎng)物質(zhì)緊缺，促進(jìn)免疫系統(tǒng)作用。(Cell. 2020年12月7日在線版 doi: 10.1016/j.cell.2020.11.009)

肥胖是包括13種腫瘤在內(nèi)的多種疾病的患病危險(xiǎn)因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國30歲以上腫瘤患者中，男女分別有5%和10%歸因于肥胖。近年來，得益于醫(yī)療水平的進(jìn)步，腫瘤總體發(fā)病率在逐年下降，但肥胖相關(guān)腫瘤包括肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌和宮頸癌等卻在上升。

肥胖帶來機(jī)體代謝系統(tǒng)紊亂，改變細(xì)胞功能，如腸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳變化，有利于結(jié)直腸癌的發(fā)生和進(jìn)展。既往研究主要集中于腫瘤細(xì)胞本身，對于肥胖誘導(dǎo)代謝變化對腫瘤微環(huán)境的影響，研究較少。腫瘤細(xì)胞對營養(yǎng)需求非常大，實(shí)體瘤內(nèi)供血還是有限，腫瘤細(xì)胞是否會(huì)跟其他細(xì)胞尤其是抗腫瘤免疫關(guān)鍵的T細(xì)胞搶奪營養(yǎng)?

研究者嘗試通過高脂飲食喂養(yǎng)研究肥胖和TME之間的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)中使用的對照組鼠糧里13.2%的卡路里來自脂肪，而高脂飲食組鼠糧則60%由脂肪供能。經(jīng)過8~10周的喂養(yǎng)，高脂飲食組小鼠顯著變重，同時(shí)還出現(xiàn)了高膽固醇血癥、輕度高血糖以及其他肥胖相關(guān)的代謝變化。

當(dāng)小鼠習(xí)慣了飲食方案之后，研究者給它們植入了MC38結(jié)直腸腺癌細(xì)胞，并觀察到高脂飲食組小鼠中腫瘤生長得更快。MC38是一種高免疫原性腫瘤細(xì)胞，當(dāng)研究者在另一組實(shí)驗(yàn)中分別給小鼠植入了高免疫原性的E0771乳腺腺癌細(xì)胞、中度免疫原性的B16黑色素瘤細(xì)胞和低免疫原性的Lewis肺癌細(xì)胞(LLC)后發(fā)現(xiàn)，免疫原性越高，在高脂飲食下生長速度增長得就越快，而低免疫原性的LLC基本不受影響。提示高脂飲食帶來的影響并不是直接促進(jìn)腫瘤的生長，而是抑制了免疫的功能。當(dāng)研究者將MC38植入缺乏正常T細(xì)胞的小鼠體內(nèi)，高脂飲食的促癌效果無法復(fù)制。

進(jìn)一步研究顯示，高脂飲食MC38腫瘤中CD8+T細(xì)胞水平較少，且這是腫瘤特有的，脾臟和引流淋巴結(jié)中并未觀察到類似減少。不僅數(shù)量較少，這些CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增較少，激活水平也較低，提示高脂飲食使得T細(xì)胞的浸潤能力和抗腫瘤功能都削弱。

通過單細(xì)胞測序分析，研究者發(fā)現(xiàn)高脂飲食下，腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞的代謝適應(yīng)性有很大差異。為了進(jìn)一步分析其中的改變，研究者分析了1800多個(gè)代謝基因和四類基因功能集，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵的基因——PHD3。

肥胖小鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞會(huì)降低一種叫PHD3的蛋白表達(dá)量，而這種蛋白在正常細(xì)胞中會(huì)阻止脂肪過度代謝。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的PHD3，可以改變它們吸收脂肪酸的能力。腫瘤細(xì)胞大量消耗了某些關(guān)鍵的游離脂肪酸，結(jié)果，腫瘤微環(huán)境中的CD8+T細(xì)胞就不得不挨餓。

高脂肪飲食引起的肥胖，減少了腫瘤微環(huán)境中的CD8+T細(xì)胞。不僅數(shù)量較少，分裂速度也變慢，活性水平降低。通過基因手段小鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞增加PHD3的表達(dá)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，可以增加CD8+T細(xì)胞活性，很大程度上逆轉(zhuǎn)高脂肪飲食對腫瘤免疫細(xì)胞的負(fù)面影響，減緩肥胖小鼠體內(nèi)的腫瘤生長速度。

研究者分析了癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)30 kg/m2以上的嚴(yán)重肥胖患者中，腫瘤組織中PHD3的表達(dá)比正常組織少，腫瘤中的CD8+T細(xì)胞浸潤顯著減少，其腫瘤組織多為免疫細(xì)胞較少的“冷”腫瘤。提示肥胖在多種腫瘤中降低免疫細(xì)胞的抗腫瘤能力，PHD3或許可作為潛在的治療靶點(diǎn)，該研究針對免疫細(xì)胞代謝需求給出了改善免疫療法的新策略。

(編譯 黃鑫)