血小板是循環(huán)系統(tǒng)中最小的血細(xì)胞，它們最主要的作用便是止血的維護(hù)。它們沒有細(xì)胞核，但有大量的顆粒包含了許多重要生理過程中的分子。這些顆?？梢栽谘“寮せ詈蟊会尫?，因此血小板參與止血，傷口修復(fù)以及免疫學(xué)過程。此外，血小板同樣與一些疾病的病理生理發(fā)生相關(guān)，包括癌癥。血小板可在腫瘤發(fā)生進(jìn)展的多步驟中起促進(jìn)作用，如促進(jìn)腫瘤生長，血管形成及轉(zhuǎn)移。血小板可以促進(jìn)癌癥患者中高凝狀態(tài)的發(fā)生，導(dǎo)致靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。在之前的研究中屢次發(fā)現(xiàn)高血小板數(shù)目與靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加并會(huì)導(dǎo)致癌癥患者的較差預(yù)后。這篇綜述的目的便是對(duì)癌癥患者中血小板發(fā)生的重大生理學(xué)改變以及這些變化怎樣影響癌癥發(fā)生且促進(jìn)癌癥相關(guān)的靜脈血栓栓塞形成做一概述。(J. Riedl et al. Hamostaseologie. 2013 Dec 5;34.)

腫瘤對(duì)血小板生物學(xué)行為的影響

血小板數(shù)目增多

腫瘤患者中血小板生理作用發(fā)生的最顯著的變化是血小板數(shù)目的增多，早在1872年這一現(xiàn)象便被Leopold Riess所記載。在最近的一項(xiàng)包括了3003名不同腫瘤類型患者的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)約22%的患者會(huì)發(fā)生血小板數(shù)目增多至大于350 000/μl 。由于血小板數(shù)目增多在炎癥和感染性疾病中普遍發(fā)生，而且腫瘤也屬于炎癥前狀態(tài)，血小板增多可以認(rèn)為是腫瘤中炎癥的副現(xiàn)象。個(gè)別學(xué)者認(rèn)為血小板增多是一種獨(dú)立的副腫瘤綜合癥。這種現(xiàn)象涉及的機(jī)制考慮可能是細(xì)胞因子增加，白介素-1，白介素-6，粒細(xì)胞集落刺激因子起著重要的作用。在最近的一項(xiàng)關(guān)于卵巢癌中血小板數(shù)目增加的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生白介素-6，從而導(dǎo)致肝臟中血小板生成素的產(chǎn)生。

血小板活化

體外研究 腫瘤細(xì)胞可以激活血小板并促進(jìn)血小板的聚集。這種能力被發(fā)現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)。許多分子通路參與了這一過程。血小板膜蛋白復(fù)合體糖蛋白IIb/IIIa，作為纖維蛋白原的受體，長期以來被認(rèn)為在血小板與腫瘤細(xì)胞的接觸中起著重要的作用。此外，細(xì)胞粘附分子p-選擇蛋白，儲(chǔ)藏在血小板內(nèi)部當(dāng)激活后被轉(zhuǎn)移至表面，發(fā)現(xiàn)其可以調(diào)節(jié)血小板與腫瘤細(xì)胞的接觸。由于其表達(dá)在激活血小板表面，所以當(dāng)腫瘤細(xì)胞引起的血小板聚集后，其表達(dá)水平亦會(huì)上調(diào)。在其他的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)腺苷二磷酸酶，血栓素A是調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞引起的血小板聚集的重要分子。在乳腺癌細(xì)胞引發(fā)的血小板激活顯示，基質(zhì)金屬蛋白酶參與了學(xué)校辦的聚集。此外，某些腫瘤細(xì)胞過表達(dá)唾液酸糖蛋白，可以引起血小板的聚集。GPIIb/IIIa，基質(zhì)金屬蛋白酶和腺苷二磷酸酶的阻斷劑可以阻止血小板聚集的過程。

體內(nèi)血小板激活 可以通過測量血小板顆粒中和從表面釋放入循環(huán)中的可溶性因子來明確血小板激活。其他方法包括流式細(xì)胞術(shù)測量血小板活化和集合度測定血小板功能。在多數(shù)研究中發(fā)現(xiàn)，血小板激活的指標(biāo)在癌癥患者中發(fā)現(xiàn)升高，然而也有一些研究得出了相悖的結(jié)論，尤其是涉及腫瘤不同分期和類型時(shí)。因此，這些指標(biāo)在癌癥進(jìn)展中的作用并不十分明確，而且對(duì)于疾病的臨床意義尚不知曉。目前研究最為廣泛的血小板激活指標(biāo)是可溶性的p-選擇蛋白。幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)可溶性的p-選擇蛋白在腫瘤患者循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)可發(fā)現(xiàn)。血小板大小，由平均血小板體積測量，被發(fā)現(xiàn)與體外血小板激活相關(guān)。在一項(xiàng)包含1544名患者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，癌癥患者的平均血小板體積較正常對(duì)照人群低。腫瘤患者中血小板平均體積高與下降的靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)以及生存延長相關(guān)。

血小板微粒

在激活的過程中，血小板不僅向循環(huán)系統(tǒng)中釋放單一的分子，同時(shí)從質(zhì)膜上脫落小囊泡，被稱為微粒。循環(huán)系統(tǒng)中絕大多數(shù)的微粒來源于血小板。越來越多的證據(jù)顯示微粒參與腫瘤的生長，因?yàn)槠浯龠M(jìn)血管生成，腫瘤的侵襲并抑制宿主對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。腫瘤患者與健康對(duì)照者相比，微粒表達(dá)量增多，然而在發(fā)生靜脈血栓栓塞與否之間并未見與微粒表達(dá)相關(guān)。體外研究顯示，血小板源性的微?？梢栽黾幽[瘤細(xì)胞粘附于上皮細(xì)胞的特性。此外，血小板圓形的微粒攜帶大量促進(jìn)生長和促進(jìn)血管生成的因子。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，血小板源性的微粒在腫瘤患者中較正常人群中表達(dá)增加，尤其是在患有靜脈血栓栓塞形成的腫瘤患者中。在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)，患有局部大腫塊的或轉(zhuǎn)移性的乳腺癌患者與小腫塊和良性腫塊的患者相比，有更高的血小板源性的微粒表達(dá)。

血小板對(duì)于腫瘤的作用

血小板與腫瘤的發(fā)展和生長

阿司匹林作為腫瘤預(yù)防制劑 毫無疑問，阿司匹林是作用最顯著，應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物。它被廣泛應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成疾病如冠狀動(dòng)脈疾病和中風(fēng)的預(yù)防。之前已有報(bào)道阿司匹林同樣具有癌癥預(yù)防作用。最近的研究顯示，這種作用在阿司匹林低劑量使用時(shí)(75mg每天)已有顯效。氯吡格雷，同樣是一種抗血小板藥物，廣泛應(yīng)用與心血管疾病，他可降低血小板的功能，但并未發(fā)現(xiàn)對(duì)于腫瘤的殺傷有影響。

血小板與原發(fā)腫瘤的生長——腫瘤細(xì)胞增生 關(guān)于血小板對(duì)于腫瘤細(xì)胞增生的作用文獻(xiàn)報(bào)道不一。一些體外研究試驗(yàn)顯示血小板可通過細(xì)胞毒作用，促進(jìn)細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞周期阻滯而降低腫瘤細(xì)胞增殖。其他的一些研究發(fā)現(xiàn)血小板對(duì)于細(xì)胞增生有刺激作用。

血小板與腫瘤血管生成 最初在1971年報(bào)道腫瘤細(xì)胞的生長依賴于新生血管的形成。血小板攜帶了許多因子參與血管生成的調(diào)節(jié)，包括促血管生成和抗血管生成因子。這些因子儲(chǔ)藏在血小板的顆粒中，顆粒中同樣包含凝血因子和粘附蛋白。當(dāng)血小板激活后，這些因子被釋放之外。盡管存在各種相反作用的因子，但血小板網(wǎng)絡(luò)整體的作用是促進(jìn)血管生成的。除了釋放促血管生成因子，血小板還可以應(yīng)用其粘附功能抑制來自新生血管的大出血。有報(bào)道指出血小板內(nèi)的促血管生成蛋白和抗血管生成蛋白被分別儲(chǔ)藏于不同的血小板顆粒中，這種差異可以使其分別釋放。在后續(xù)研究中也指出腫瘤細(xì)胞也可以引起不同的蛋白被釋放。有趣的是，阿司匹林可以抑制血小板中血管上皮細(xì)胞生長因子的釋放，這也許可以解釋其抗腫瘤生長的作用。因此，傳統(tǒng)的非特異性的對(duì)血小板功能的抑制會(huì)引發(fā)大出血，對(duì)于血小板功能和顆粒釋放的特異性調(diào)節(jié)可能作為更有潛力的治療選擇。

血小板與腫瘤擴(kuò)散

與尚未明確的血小板對(duì)于腫瘤細(xì)胞生長的影響作用相反，證據(jù)顯示血小板對(duì)于轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。當(dāng)抑制血小板的數(shù)目和功能時(shí)，轉(zhuǎn)移降低。張博士等發(fā)明了一種血小板抗體優(yōu)先結(jié)合于激活的血小板促進(jìn)其解離碎裂，并特異性的結(jié)合激活形式的GPIIb/IIIa。小鼠接受這種抗體治療后可以防止肺部轉(zhuǎn)移灶的形成，而出血功能無影響。雖然治療前景有希望，但是治療應(yīng)用仍然受限，因?yàn)檫@種抗體僅在最初數(shù)小時(shí)內(nèi)抑制轉(zhuǎn)移形成。幾項(xiàng)研究可以了解血小板促進(jìn)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。首先，血小板可以保護(hù)循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)，因此干擾了自然殺傷細(xì)胞的功能。最近的研究指出，血小板在循環(huán)系統(tǒng)中腫瘤細(xì)胞外滲起著重要作用。同時(shí)，血小板也參與了上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程，通過直接作用，細(xì)胞與細(xì)胞的接觸或者間接作用，通過釋放TGF-β來促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。

血小板與癌癥相關(guān)的靜脈血栓栓塞形成的發(fā)展

腫瘤往往與血液高凝狀態(tài)相關(guān)，最顯著的特征就是腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加。具有靜脈血栓栓塞形成高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤類型包括胃癌，胰腺癌，腎癌和肺癌，以及膠質(zhì)瘤和淋巴瘤等。靜脈血栓栓塞形成高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的治療和患者因素包括外科手術(shù)，化療，制動(dòng)，高體重和并發(fā)癥。幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)可以用于預(yù)測腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞形成的風(fēng)險(xiǎn)。除了低血紅蛋白水平和高白細(xì)胞數(shù)目，血小板平均體積增加也是其中參數(shù)之一。此外，高水平的血小板激活指標(biāo)——可溶性p-選擇蛋白也被發(fā)現(xiàn)與腫瘤患者中靜脈血栓栓塞形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。血小板參與血栓形成的可能機(jī)制已被提出。激活的血小板暴露出帶負(fù)電荷的磷脂類因?yàn)轱@現(xiàn)出促凝血的表面，進(jìn)而血小板可以引發(fā)凝血酶的生成。凝血酶的生成是凝血系統(tǒng)中的關(guān)鍵步驟，可以進(jìn)一步引起纖維蛋白和血凝塊的形成。在關(guān)于應(yīng)用阿司匹林抗血小板治療的臨床試驗(yàn)中顯示，在行髖關(guān)節(jié)形成術(shù)后，阿司匹林具有血栓預(yù)防作用。然而，血小板抑制制劑可以作為血栓栓塞的預(yù)防，但并不能作為血栓栓塞后的治療。關(guān)于血小板的參數(shù)已被納入癌癥患者發(fā)生靜脈血栓栓塞形成的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型中。例如，高血小板數(shù)目是三項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一，與臨床指標(biāo)一起被稱作Khorana評(píng)分。這項(xiàng)評(píng)分可以通過增加另外兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：D-二聚體和可溶性p-選擇蛋白使得風(fēng)險(xiǎn)分層更加精確。至目前為止，一項(xiàng)臨床研究顯示在胰腺癌中，血清中PF-4的高水平與靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

(編譯 鄒曼 審校 于世英)