廣西醫(yī)科大學(xué)趙永祥、鐘莉娉和張坤及廣西中醫(yī)藥大學(xué)石瑋等，在頂刊《細(xì)胞》上發(fā)表一篇重磅研究，為腫瘤治療打開了新思路。（Cell. 2025; 188:1119-1136.e23.  ）

研究者開發(fā)了一種靜脈注射的新型溶瘤病毒療法，將編碼豬α1,3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶（α1,3-GT）的基因，整合到新城疫病毒（NDV）中，構(gòu)建了攜帶豬 α1,3GT 基因的重組溶瘤新城疫病毒（NDV-GT），靜脈注射后，這種病毒能將腫瘤偽裝得像豬器官，引發(fā)超急性排斥反應(yīng)，誘騙免疫系統(tǒng)攻擊這些腫瘤，從而阻止腫瘤生長，甚至完全清除腫瘤。

NDV-GT在感染癌細(xì)胞之后，會(huì)表達(dá)豬α1,3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶，進(jìn)而合成一種在豬細(xì)胞表面富集的糖類αGal，將癌細(xì)胞標(biāo)記為異己——豬細(xì)胞，引發(fā)超急性排斥反應(yīng)，致使腫瘤被免疫系統(tǒng)攻擊。

在臨床前研究中，靜脈注射的 NDV-GT 在 CRISPR 介導(dǎo)的原發(fā)性肝細(xì)胞癌猴模型中顯示出強(qiáng)大的腫瘤清除能力。在針對 20 例復(fù)發(fā)/難治性轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的臨床試驗(yàn)中，疾病控制率達(dá)90.00%，且患者反應(yīng)持久，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件和具有臨床功能的中和抗體。

溶瘤病毒是一類能選擇性感染和殺死腫瘤細(xì)胞的病毒，同時(shí)可激活宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)?，F(xiàn)有溶瘤病毒臨床應(yīng)用局限性表現(xiàn)在免疫原性不足，病毒引發(fā)免疫反應(yīng)較弱，難以有效抑制腫瘤生長。溶瘤病毒靜脈注射存在安全性問題，可能對正常組織帶來損害。病毒可能在體內(nèi)引發(fā)中和性抗體，導(dǎo)致治療效果減弱。

為解決這些問題，研究者開發(fā)了一種基于NDV的基因工程溶瘤病毒NDV-GT，通過將豬源α1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶基因（α1,3GT）整合到 NDV 基因組中，構(gòu)建了NDV-GT 病毒，該病毒能在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)αGal抗原，讓免疫系統(tǒng)將腫瘤識別為外來的豬器官，從而觸發(fā)超急性排斥反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

研究者在多種腫瘤細(xì)胞系（肝癌、卵巢癌、宮頸癌等）和正常細(xì)胞系中測試了NDV-GT病毒的感染和溶瘤效果。研究者還通過CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)在食蟹猴中構(gòu)建了原發(fā)性肝癌模型，進(jìn)一步驗(yàn)證NDV-GT 的體內(nèi)抗腫瘤效果。

這些臨床前研究顯示，NDV-GT 具有特異性溶瘤效果，NDV-GT在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出對腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷作用，而對正常細(xì)胞的影響較小。NDV-GT 能觸發(fā)超急性排斥反應(yīng)：NDV-GT感染的腫瘤細(xì)胞表達(dá) αGal 抗原，觸發(fā)超急性排斥反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤血管栓塞和腫瘤壞死。NDV-GT 能增強(qiáng)免疫反應(yīng)，不僅直接溶解腫瘤細(xì)胞，還通過激活體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，增強(qiáng)了抗腫瘤效果。

在臨床前研究基礎(chǔ)上，研究者發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，招募了23例難治性腫瘤（包括肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、食管癌、直腸癌、乳腺癌和黑色素瘤）患者，患者每周接受一次NDV-GT靜脈注射，持續(xù)8~12周。通過PET-CT、CT、MRI等影像學(xué)手段評估腫瘤縮小情況，使用免疫學(xué)指標(biāo)評估患者免疫反應(yīng)。

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，NDV-GT 治療顯著增強(qiáng)患者免疫反應(yīng)，包括T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的激活，及多種細(xì)胞因子的分泌。在20例完成治療的患者中，疾病控制率（DCR）達(dá)到 90%，其中1例完全緩解（CR），6 例部分緩解（PR），11 例疾病穩(wěn)定（SD）。在安全性方面，NDV-GT 治療未引發(fā)嚴(yán)重副作用，患者中和抗體水平雖有輕微上升，但仍在正常范圍，不影響治療效果。

該研究創(chuàng)新性地引入豬源 α1,3GT 基因構(gòu)建基于NDV的基因工程溶瘤病毒NDV-GT，成功觸發(fā)超急性排斥反應(yīng)，顯著增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)，克服了現(xiàn)有溶瘤病毒的局限性。臨床前和臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，NDV-GT在多種復(fù)發(fā)/難治性轉(zhuǎn)移性腫瘤中表現(xiàn)出顯著的療效和良好的安全性，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景，為溶瘤病毒療法的發(fā)展提供了新的思路和技術(shù)支持。研究者計(jì)劃探討NDV-GT 與其他免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用的療效，以進(jìn)一步提高腫瘤治療效果。 （編譯 王悅寧）