美國Georgetown大學(xué)Lombardi綜合癌癥中心四位胃腸腫瘤專家在日前舉行的Ruesh胃腸腫瘤中心年度研討會上，對2014年胃腸道腫瘤領(lǐng)域的進展進行了盤點和解讀，這次研討會的主題是“Fighting a Smarter Wasr Against Cancer”。2014年上消化道腫瘤、胰腺癌、肝細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌領(lǐng)域分別有哪些重大進展值得關(guān)注，精彩不容錯過。

胃癌：有了Ramucirumab 免疫治療將是新寵

胃癌最大的新聞就是上市的新藥，F(xiàn)DA批準(zhǔn)血管生成抑制劑Ramucirumab(Cyramza)治療接受過氟脲嘧啶或鉑類化療的不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期胃癌或胃食管交界部腺癌。這是第一種獲批用于治療胃癌的抗血管生成藥物，結(jié)腸癌和其他消化道腫瘤有貝伐珠單抗和Aflibercept等抗血管生成藥物，胃癌這還是頭一次。

Ramucirumab不存在標(biāo)志物選擇問題，不像曲妥珠單抗(赫賽汀)只對過表達HER2的小部分患者有效。Ramucirumab還有一個特別之處就是單藥應(yīng)用，曲妥珠單抗用于治療胃癌需聯(lián)合其他藥物治療，像貝伐珠單抗和Aflibercept治療結(jié)腸癌一樣需聯(lián)合其他治療。

FDA最初于4月份批準(zhǔn)Ramucirumab單藥應(yīng)用適應(yīng)證，這一批準(zhǔn)是基于REGARD研究結(jié)果，該研究顯示Ramucirumab較安慰劑有卓越的生存獲益。接受Ramucirumab治療患者的中位總生存為5.2個月，而安慰劑組為3.8個月(HR=0.776，P=0.047)，校正其他預(yù)后因素進行多變量分析后該生存獲益仍然顯著(P=0.042)。

到9月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌或胃食管交界部腺癌，這一批準(zhǔn)是基于另外一項Ⅲ期臨床研究(RAINBOW研究)結(jié)果。該研究顯示，與安慰劑聯(lián)合紫杉醇相比，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇帶來顯著的總生存改善(9.6個月 vs. 7.4個月，P=0.017)，無進展生存也有顯著改善(4.4個月 vs. 2.86個月，P<0.001)。

胃癌是全球范圍內(nèi)第二大腫瘤相關(guān)死因，美國胃癌負(fù)荷較低，但東亞國家仍然面臨巨大的胃癌防治挑戰(zhàn)，尤其中國晚期患者比例較大。有了新的治療選擇對晚期胃癌患者無疑是令人振奮的。

生物制劑的毒性反應(yīng)較小，這對已接受過部分或全胃切除的出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者來講，異常重要，這些患者需要接受單藥或雙藥化療，但同時自身機體的耐受性又較差。Ramucirumab可單藥或聯(lián)合一種化療藥物為患者帶來獲益，同時又不帶來嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，無疑是極好的。

Ramucirumab在胃癌其他線治療以及在其他腫瘤中的應(yīng)用也正在被探討，不過預(yù)測未來5年，免疫治療將是胃癌治療領(lǐng)域的新寵。許多開發(fā)免疫治療的公司正致力于探討免疫治療在多種腫瘤中的應(yīng)用包括胃腸道腫瘤，胃癌就是其中被積極探索的一個腫瘤，有些免疫治療制劑已進入臨床試驗階段，還有一些正在研發(fā)當(dāng)中，目前雖然還沒有研究數(shù)據(jù)，但這些很令人期待。

胃腸間質(zhì)瘤：縫縫補補又3年?

3年輔助伊馬替尼(格列衛(wèi))治療，已成為有顯著復(fù)發(fā)風(fēng)險的切除原發(fā)腫瘤的胃腸間質(zhì)瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。不過目前對這種標(biāo)準(zhǔn)治療又有了新的審視，新的研究提示這種治只是延遲了腫瘤復(fù)發(fā)而并未挽救生命，接受治療的患者并未真正好于從未接受治療的患者。

隨著時間遷移，研究結(jié)果趨于成熟，治療的真正獲益越來越清晰起來。不過還有一項Ⅱ期臨床研究探討5年輔助治療對生存的影響，還是需要再等一等該研究的數(shù)據(jù)，屆時再定奪。

對GIST患者的分層是基于多個指標(biāo)的，包括腫瘤部位和大小以及有絲分裂紙指數(shù)，基于這些指標(biāo)的綜合，來分析哪些患者可從輔助治療獲益，研究數(shù)據(jù)到目前為止還一無所得，為何給予3年治療，有人認(rèn)為3年治療好，但沒有證據(jù)支持就應(yīng)該3年，多了不好。

早期研究結(jié)果為3年伊馬替尼治療定了調(diào)，一項比較1年治療與3年治療的研究顯示，3年較1年治療不管對患者的總生存還是無復(fù)發(fā)生存都有改善，毒性反應(yīng)發(fā)生率相似，從此就有了3年伊馬替尼治療一說。不過，當(dāng)有了更長期的研究數(shù)據(jù)以及對伊馬替尼預(yù)防復(fù)發(fā)的作用有了更好的了解后，這可能就不能依然作為臨床實踐標(biāo)準(zhǔn)了。

肝癌：失望與希望并存

2014年肝癌治療領(lǐng)域沒有新藥出現(xiàn)，不過還是有重要的進展的，當(dāng)然也有令人失望的，對新的治療方案的探索還在繼續(xù)。對肝細(xì)胞病理生理學(xué)的認(rèn)識的加深是比較重要的進展了。

先說喜，一項新的研究證實了高脂膳食與肝癌風(fēng)險的關(guān)系，該研究發(fā)現(xiàn)，厚壁菌，腸道菌群的一種，可增加脂多糖和一種增加肝癌發(fā)生和發(fā)展風(fēng)險的膽酸的生成。另外一項不錯的研究也是基礎(chǔ)研究，有望為為未來的生物標(biāo)志物探索打下基礎(chǔ)。丙肝病毒感染治療的必要性得到了一項Meta分析結(jié)果支持，治療后獲得持續(xù)病毒學(xué)緩解的患者死亡風(fēng)險較低(60%~84%)，發(fā)生肝癌的風(fēng)險也較低(68%~79%)，需要接受肝移植的幾率也較低(90%)。過去幾十年，丙肝治療有了長足進步，目前又明確了根除丙肝病毒感染可實實在在降低肝硬化和肝癌死亡率，這顯然已不僅是腫瘤科醫(yī)生要了解的了，消化內(nèi)科醫(yī)生也應(yīng)了解，對于丙肝感染風(fēng)險人群應(yīng)進行篩查，有慢性感染的人群應(yīng)積極給予治療。

另一項研究為肝細(xì)胞癌患者肝移植前降期的益處提供了證據(jù)支持，降期可為患者帶來非常好的5年無復(fù)發(fā)生存和總生存，局部治療使得187例患者中的119例具備了肝移植指征，80%的接受移植的患者術(shù)后生存5年以上。

Milan標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是肝硬化和肝細(xì)胞癌患者接受移植的選擇的金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)，單發(fā)病灶不超過5 cm的患者以及2~3處病灶不超過3 cm的患者可以接受移植。腫瘤較大的患者降期后可能就符合了這一標(biāo)準(zhǔn)，研究證據(jù)也支持新診斷肝細(xì)胞癌患者多學(xué)科綜合治療的重要性，盡管有些患者接受了局部治療，但他們可能也還是需要多學(xué)科和移植的團隊進行評估。

說到憂，有些對新治療藥物和方案的探索得到了令人失望的結(jié)果。目前唯一獲批的肝細(xì)胞癌全身治療藥物就是索拉非尼了，該藥于2007年獲批。從那以后，不斷有新的靶向藥物被積極的探索中，通常都以索拉非尼或安慰劑做對比。往往即使早期研究取得比較好的結(jié)果，到了Ⅲ期臨床試驗階段就無果而終了。

2014年一年就有多項Ⅲ期臨床試驗得到陰性結(jié)果，其中就有STORM研究，該研究評估索拉非尼輔助治療療效，患者術(shù)后隨機分組分別接受索拉非尼或安慰劑治療，不過沒得到生存差異。該研究進行了好多年，得到這樣的陰性結(jié)果難免令人扼腕。

還有一個比較有希望的治療藥物就是Tivantinib(ARQ 197)，這是一種口服c-MET蛋白抑制劑。c-MET表達水平升高的肝細(xì)胞癌患者，其生存期較低表達患者短。一項Ⅱ期隨機臨床研究顯示，Tivantinib可改善c-MET高表達肝細(xì)胞癌患者的生存，提示c-MET不光是預(yù)后指標(biāo)還是療效選擇標(biāo)志物。Tivantinib療效以及c-MET作為療效標(biāo)志物的價值正在國際多中心隨機臨床研究中被探討。

胰腺癌：向著更好的治療前進

胰腺癌治療的進步是要滯后于其他胃腸道腫瘤的，盡管過去幾十年不懈努力，但胰腺癌患者5年生存率仍低迷在不到5%，盡管進步慢，但也不是一點改觀沒有的。不光一線治療較過去有了進步，現(xiàn)在我們能給患者提供二線、三線的治療了，這在以前是不敢想的。

2011年之前，唯一的治療藥物就是吉西他濱，可帶來約6個月的生存，一項法國研究者在ASCO年會上報告的研究顯示，利用目前可用的藥物，還是可為患者帶來生存改善的。該研究顯示，F(xiàn)OLFIRINOX方案(5-FU、亞葉酸鈣、伊立體康、奧沙利鉑)毒性反應(yīng)較吉西他濱大，但可帶來生存期的顯著延長(11.1個月 vs. 6.8個月)，1年后，48.4%的接受聯(lián)合方案治療的患者生存，僅接受吉西他濱治療的患者該比例為20.6%。兩年后，另一項研究顯示，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱可較吉西他濱單藥改善患者總生存。

2014年盡管沒什么大的突破，但小的進步還是有的，尤其是二線和三線治療。卡培他濱聯(lián)合治療骨髓纖維變性的藥物Ruxolitinib作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的二線治療，雖然總體研究結(jié)果是陰性的，但有C反應(yīng)蛋白高表達的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者還是有獲益的，這部分患者中接受聯(lián)合治療者的3個月和6個月生存率分別為48%和42%，安慰劑組分別為29%和11%。

另一項新的二線治療研究探討了MM-398(伊立體康的納米脂質(zhì)體包裹的新劑型)聯(lián)合5-FU和亞葉酸鈣較5-FU+亞葉酸鈣治療患者有較好的總生存(6.1個月 vs. 4.2個月)。

另外一個研究領(lǐng)域就是輔助治療了，即使手術(shù)比較成功，患者還是有復(fù)發(fā)風(fēng)險，即使手術(shù)患者的5年生存率也是不到5%。有研究顯示，術(shù)后化療和吉西他濱治療可改善患者轉(zhuǎn)歸。生物標(biāo)志物和免疫治療研究是幾乎所有腫瘤研究領(lǐng)域的熱點，胰腺癌的這些研究也是看到了一絲希望。

首先被發(fā)現(xiàn)的可能的標(biāo)志物就是BRCA2基因突變，BRCA基因突變在胰腺癌中也還是有3%~5%的突變率的。PARP抑制劑已在乳腺癌和卵巢癌中證實對BRCA突變患者有臨床療效，當(dāng)在胰腺癌中進行探討了，也有望獲得一定發(fā)現(xiàn)。

另外一個研究興趣點就是細(xì)胞周期相關(guān)基因突變，胰腺癌的細(xì)胞周期相關(guān)基因突變較常見，這尚處于早期臨床前研究階段，但近期一項研究已開始對靶向細(xì)胞周期依賴激酶進行探討。

免疫治療能帶來新的契機嗎，回答是肯定的。新的靶向PD-1和PD-L1通路的藥物可能有效，在2014年胃腸腫瘤研討會上，有報告顯示，兩種抗腫瘤疫苗的免疫治療策略第一次在臨床試驗中顯示免疫治療可在胰腺癌中發(fā)揮療效。

結(jié)直腸癌：分子分型治療進行時

結(jié)直腸癌是西方國家最常見的胃腸道腫瘤，不過2014年結(jié)直腸癌領(lǐng)域沒有哪項能算上特重大的進展，要數(shù)可能還得數(shù)生物標(biāo)志物帶來療效和臨床試驗入組上的改進。

對所有考慮接受抗表皮生長因子受體抑制劑治療的患者，進行KRAS基因檢測已成為常規(guī)，但是時候在這一認(rèn)識上更進一步了。研究發(fā)現(xiàn)，約20%的患者有其他RAS突變。40%的患者有KRAS基因突變，這些患者接受EGFR抑制劑治療有害無益，而有其他RAS突變的患者亦是如此。也就是說，接受這類藥物治療的人群進一步縮小了，同時治療獲益率也相應(yīng)提高了。

問題是對其他RAS突變的認(rèn)識并不充分，相應(yīng)的可對這些基因進行檢測的實驗室也難找。不過在給予帕尼單抗和西妥昔單抗治療之前，還是應(yīng)該進行這些基因突變的檢測。

輔助治療是另外一個需深入研究探討的領(lǐng)域，以便能篩選可真正獲益的患者?；颊邞?yīng)可被分為四類，一類是手術(shù)即可治愈的患者，不需再接受輔助化療，第二類是需要接受5-Fu化療即可治愈的患者，第三類是接受5-FU和奧沙利鉑治療后可治愈，第四類是不管是否接受化療都會進展的患者?，F(xiàn)在問題是沒有對患者進行這樣的區(qū)分，幾乎所有患者均接受了輔助化療，不需要接受化療的和根本不會獲益的患者也接受了治療。研究者們致力于研究可用來進行這樣的患者劃分的分子標(biāo)志物，目前有Oncotype DX，但達不到這樣的效果，ColoPrint能不能達到，還在研究當(dāng)中。

ColoPrint是18基因檢測，用來預(yù)測Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險。此前研究發(fā)現(xiàn)，這一檢測在篩選高?；颊叻矫鎯?yōu)于臨床因素，可曬出T4、有穿孔、評估淋巴結(jié)數(shù)少于12個、組織學(xué)分級高的患者。

還有一個熱點就是維持治療了，接受初始治療有效的患者可能因不良反應(yīng)繼續(xù)接受此前治療有困難，許多研究顯示可給予更小劑量或方案達到腫瘤控制和患者生活質(zhì)量更好的目的，。問題是肝轉(zhuǎn)移癌患者切除后該如何維持治療，實在沒有證據(jù)指導(dǎo)是否應(yīng)給予全身治療。因此需要開展研究探討術(shù)后沒有疾病殘留的復(fù)發(fā)高風(fēng)險患者的治療，研究結(jié)果將為目前的臨床實踐帶來指引。

(編譯 馮翔)