美國(guó)Georgetown大學(xué)Lombardi綜合癌癥中心四位胃腸腫瘤專家在日前舉行的Ruesh胃腸腫瘤中心年度研討會(huì)上，對(duì)2014年胃腸道腫瘤領(lǐng)域的進(jìn)展進(jìn)行了盤點(diǎn)和解讀，這次研討會(huì)的主題是“Fighting a Smarter Wasr Against Cancer”。2014年上消化道腫瘤、胰腺癌、肝細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌領(lǐng)域分別有哪些重大進(jìn)展值得關(guān)注，精彩不容錯(cuò)過(guò)。

胃癌：有了Ramucirumab 免疫治療將是新寵

胃癌最大的新聞就是上市的新藥，F(xiàn)DA批準(zhǔn)血管生成抑制劑Ramucirumab(Cyramza)治療接受過(guò)氟脲嘧啶或鉑類化療的不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期胃癌或胃食管交界部腺癌。這是第一種獲批用于治療胃癌的抗血管生成藥物，結(jié)腸癌和其他消化道腫瘤有貝伐珠單抗和Aflibercept等抗血管生成藥物，胃癌這還是頭一次。

Ramucirumab不存在標(biāo)志物選擇問(wèn)題，不像曲妥珠單抗(赫賽汀)只對(duì)過(guò)表達(dá)HER2的小部分患者有效。Ramucirumab還有一個(gè)特別之處就是單藥應(yīng)用，曲妥珠單抗用于治療胃癌需聯(lián)合其他藥物治療，像貝伐珠單抗和Aflibercept治療結(jié)腸癌一樣需聯(lián)合其他治療。

FDA最初于4月份批準(zhǔn)Ramucirumab單藥應(yīng)用適應(yīng)證，這一批準(zhǔn)是基于REGARD研究結(jié)果，該研究顯示Ramucirumab較安慰劑有卓越的生存獲益。接受Ramucirumab治療患者的中位總生存為5.2個(gè)月，而安慰劑組為3.8個(gè)月(HR=0.776，P=0.047)，校正其他預(yù)后因素進(jìn)行多變量分析后該生存獲益仍然顯著(P=0.042)。

到9月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌或胃食管交界部腺癌，這一批準(zhǔn)是基于另外一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究(RAINBOW研究)結(jié)果。該研究顯示，與安慰劑聯(lián)合紫杉醇相比，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇帶來(lái)顯著的總生存改善(9.6個(gè)月 vs. 7.4個(gè)月，P=0.017)，無(wú)進(jìn)展生存也有顯著改善(4.4個(gè)月 vs. 2.86個(gè)月，P<0.001)。

胃癌是全球范圍內(nèi)第二大腫瘤相關(guān)死因，美國(guó)胃癌負(fù)荷較低，但東亞國(guó)家仍然面臨巨大的胃癌防治挑戰(zhàn)，尤其中國(guó)晚期患者比例較大。有了新的治療選擇對(duì)晚期胃癌患者無(wú)疑是令人振奮的。

生物制劑的毒性反應(yīng)較小，這對(duì)已接受過(guò)部分或全胃切除的出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者來(lái)講，異常重要，這些患者需要接受單藥或雙藥化療，但同時(shí)自身機(jī)體的耐受性又較差。Ramucirumab可單藥或聯(lián)合一種化療藥物為患者帶來(lái)獲益，同時(shí)又不帶來(lái)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，無(wú)疑是極好的。

Ramucirumab在胃癌其他線治療以及在其他腫瘤中的應(yīng)用也正在被探討，不過(guò)預(yù)測(cè)未來(lái)5年，免疫治療將是胃癌治療領(lǐng)域的新寵。許多開(kāi)發(fā)免疫治療的公司正致力于探討免疫治療在多種腫瘤中的應(yīng)用包括胃腸道腫瘤，胃癌就是其中被積極探索的一個(gè)腫瘤，有些免疫治療制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，還有一些正在研發(fā)當(dāng)中，目前雖然還沒(méi)有研究數(shù)據(jù)，但這些很令人期待。

胃腸間質(zhì)瘤：縫縫補(bǔ)補(bǔ)又3年?

3年輔助伊馬替尼(格列衛(wèi))治療，已成為有顯著復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的切除原發(fā)腫瘤的胃腸間質(zhì)瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。不過(guò)目前對(duì)這種標(biāo)準(zhǔn)治療又有了新的審視，新的研究提示這種治只是延遲了腫瘤復(fù)發(fā)而并未挽救生命，接受治療的患者并未真正好于從未接受治療的患者。

隨著時(shí)間遷移，研究結(jié)果趨于成熟，治療的真正獲益越來(lái)越清晰起來(lái)。不過(guò)還有一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究探討5年輔助治療對(duì)生存的影響，還是需要再等一等該研究的數(shù)據(jù)，屆時(shí)再定奪。

對(duì)GIST患者的分層是基于多個(gè)指標(biāo)的，包括腫瘤部位和大小以及有絲分裂紙指數(shù)，基于這些指標(biāo)的綜合，來(lái)分析哪些患者可從輔助治療獲益，研究數(shù)據(jù)到目前為止還一無(wú)所得，為何給予3年治療，有人認(rèn)為3年治療好，但沒(méi)有證據(jù)支持就應(yīng)該3年，多了不好。

早期研究結(jié)果為3年伊馬替尼治療定了調(diào)，一項(xiàng)比較1年治療與3年治療的研究顯示，3年較1年治療不管對(duì)患者的總生存還是無(wú)復(fù)發(fā)生存都有改善，毒性反應(yīng)發(fā)生率相似，從此就有了3年伊馬替尼治療一說(shuō)。不過(guò)，當(dāng)有了更長(zhǎng)期的研究數(shù)據(jù)以及對(duì)伊馬替尼預(yù)防復(fù)發(fā)的作用有了更好的了解后，這可能就不能依然作為臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)了。

肝癌：失望與希望并存

2014年肝癌治療領(lǐng)域沒(méi)有新藥出現(xiàn)，不過(guò)還是有重要的進(jìn)展的，當(dāng)然也有令人失望的，對(duì)新的治療方案的探索還在繼續(xù)。對(duì)肝細(xì)胞病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)的加深是比較重要的進(jìn)展了。

先說(shuō)喜，一項(xiàng)新的研究證實(shí)了高脂膳食與肝癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，該研究發(fā)現(xiàn)，厚壁菌，腸道菌群的一種，可增加脂多糖和一種增加肝癌發(fā)生和發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的膽酸的生成。另外一項(xiàng)不錯(cuò)的研究也是基礎(chǔ)研究，有望為為未來(lái)的生物標(biāo)志物探索打下基礎(chǔ)。丙肝病毒感染治療的必要性得到了一項(xiàng)Meta分析結(jié)果支持，治療后獲得持續(xù)病毒學(xué)緩解的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較低(60%~84%)，發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)也較低(68%~79%)，需要接受肝移植的幾率也較低(90%)。過(guò)去幾十年，丙肝治療有了長(zhǎng)足進(jìn)步，目前又明確了根除丙肝病毒感染可實(shí)實(shí)在在降低肝硬化和肝癌死亡率，這顯然已不僅是腫瘤科醫(yī)生要了解的了，消化內(nèi)科醫(yī)生也應(yīng)了解，對(duì)于丙肝感染風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)進(jìn)行篩查，有慢性感染的人群應(yīng)積極給予治療。

另一項(xiàng)研究為肝細(xì)胞癌患者肝移植前降期的益處提供了證據(jù)支持，降期可為患者帶來(lái)非常好的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存和總生存，局部治療使得187例患者中的119例具備了肝移植指征，80%的接受移植的患者術(shù)后生存5年以上。

Milan標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是肝硬化和肝細(xì)胞癌患者接受移植的選擇的金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)，單發(fā)病灶不超過(guò)5 cm的患者以及2~3處病灶不超過(guò)3 cm的患者可以接受移植。腫瘤較大的患者降期后可能就符合了這一標(biāo)準(zhǔn)，研究證據(jù)也支持新診斷肝細(xì)胞癌患者多學(xué)科綜合治療的重要性，盡管有些患者接受了局部治療，但他們可能也還是需要多學(xué)科和移植的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評(píng)估。

說(shuō)到憂，有些對(duì)新治療藥物和方案的探索得到了令人失望的結(jié)果。目前唯一獲批的肝細(xì)胞癌全身治療藥物就是索拉非尼了，該藥于2007年獲批。從那以后，不斷有新的靶向藥物被積極的探索中，通常都以索拉非尼或安慰劑做對(duì)比。往往即使早期研究取得比較好的結(jié)果，到了Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段就無(wú)果而終了。

2014年一年就有多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)得到陰性結(jié)果，其中就有STORM研究，該研究評(píng)估索拉非尼輔助治療療效，患者術(shù)后隨機(jī)分組分別接受索拉非尼或安慰劑治療，不過(guò)沒(méi)得到生存差異。該研究進(jìn)行了好多年，得到這樣的陰性結(jié)果難免令人扼腕。

還有一個(gè)比較有希望的治療藥物就是Tivantinib(ARQ 197)，這是一種口服c-MET蛋白抑制劑。c-MET表達(dá)水平升高的肝細(xì)胞癌患者，其生存期較低表達(dá)患者短。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床研究顯示，Tivantinib可改善c-MET高表達(dá)肝細(xì)胞癌患者的生存，提示c-MET不光是預(yù)后指標(biāo)還是療效選擇標(biāo)志物。Tivantinib療效以及c-MET作為療效標(biāo)志物的價(jià)值正在國(guó)際多中心隨機(jī)臨床研究中被探討。

胰腺癌：向著更好的治療前進(jìn)

胰腺癌治療的進(jìn)步是要滯后于其他胃腸道腫瘤的，盡管過(guò)去幾十年不懈努力，但胰腺癌患者5年生存率仍低迷在不到5%，盡管進(jìn)步慢，但也不是一點(diǎn)改觀沒(méi)有的。不光一線治療較過(guò)去有了進(jìn)步，現(xiàn)在我們能給患者提供二線、三線的治療了，這在以前是不敢想的。

2011年之前，唯一的治療藥物就是吉西他濱，可帶來(lái)約6個(gè)月的生存，一項(xiàng)法國(guó)研究者在ASCO年會(huì)上報(bào)告的研究顯示，利用目前可用的藥物，還是可為患者帶來(lái)生存改善的。該研究顯示，F(xiàn)OLFIRINOX方案(5-FU、亞葉酸鈣、伊立體康、奧沙利鉑)毒性反應(yīng)較吉西他濱大，但可帶來(lái)生存期的顯著延長(zhǎng)(11.1個(gè)月 vs. 6.8個(gè)月)，1年后，48.4%的接受聯(lián)合方案治療的患者生存，僅接受吉西他濱治療的患者該比例為20.6%。兩年后，另一項(xiàng)研究顯示，白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱可較吉西他濱單藥改善患者總生存。

2014年盡管沒(méi)什么大的突破，但小的進(jìn)步還是有的，尤其是二線和三線治療。卡培他濱聯(lián)合治療骨髓纖維變性的藥物Ruxolitinib作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的二線治療，雖然總體研究結(jié)果是陰性的，但有C反應(yīng)蛋白高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者還是有獲益的，這部分患者中接受聯(lián)合治療者的3個(gè)月和6個(gè)月生存率分別為48%和42%，安慰劑組分別為29%和11%。

另一項(xiàng)新的二線治療研究探討了MM-398(伊立體康的納米脂質(zhì)體包裹的新劑型)聯(lián)合5-FU和亞葉酸鈣較5-FU+亞葉酸鈣治療患者有較好的總生存(6.1個(gè)月 vs. 4.2個(gè)月)。

另外一個(gè)研究領(lǐng)域就是輔助治療了，即使手術(shù)比較成功，患者還是有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，即使手術(shù)患者的5年生存率也是不到5%。有研究顯示，術(shù)后化療和吉西他濱治療可改善患者轉(zhuǎn)歸。生物標(biāo)志物和免疫治療研究是幾乎所有腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，胰腺癌的這些研究也是看到了一絲希望。

首先被發(fā)現(xiàn)的可能的標(biāo)志物就是BRCA2基因突變，BRCA基因突變?cè)?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41547.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">胰腺癌中也還是有3%~5%的突變率的。PARP抑制劑已在乳腺癌和卵巢癌中證實(shí)對(duì)BRCA突變患者有臨床療效，當(dāng)在胰腺癌中進(jìn)行探討了，也有望獲得一定發(fā)現(xiàn)。

另外一個(gè)研究興趣點(diǎn)就是細(xì)胞周期相關(guān)基因突變，胰腺癌的細(xì)胞周期相關(guān)基因突變較常見(jiàn)，這尚處于早期臨床前研究階段，但近期一項(xiàng)研究已開(kāi)始對(duì)靶向細(xì)胞周期依賴激酶進(jìn)行探討。

免疫治療能帶來(lái)新的契機(jī)嗎，回答是肯定的。新的靶向PD-1和PD-L1通路的藥物可能有效，在2014年胃腸腫瘤研討會(huì)上，有報(bào)告顯示，兩種抗腫瘤疫苗的免疫治療策略第一次在臨床試驗(yàn)中顯示免疫治療可在胰腺癌中發(fā)揮療效。

結(jié)直腸癌：分子分型治療進(jìn)行時(shí)

結(jié)直腸癌是西方國(guó)家最常見(jiàn)的胃腸道腫瘤，不過(guò)2014年結(jié)直腸癌領(lǐng)域沒(méi)有哪項(xiàng)能算上特重大的進(jìn)展，要數(shù)可能還得數(shù)生物標(biāo)志物帶來(lái)療效和臨床試驗(yàn)入組上的改進(jìn)。

對(duì)所有考慮接受抗表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑治療的患者，進(jìn)行KRAS基因檢測(cè)已成為常規(guī)，但是時(shí)候在這一認(rèn)識(shí)上更進(jìn)一步了。研究發(fā)現(xiàn)，約20%的患者有其他RAS突變。40%的患者有KRAS基因突變，這些患者接受EGFR抑制劑治療有害無(wú)益，而有其他RAS突變的患者亦是如此。也就是說(shuō)，接受這類藥物治療的人群進(jìn)一步縮小了，同時(shí)治療獲益率也相應(yīng)提高了。

問(wèn)題是對(duì)其他RAS突變的認(rèn)識(shí)并不充分，相應(yīng)的可對(duì)這些基因進(jìn)行檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室也難找。不過(guò)在給予帕尼單抗和西妥昔單抗治療之前，還是應(yīng)該進(jìn)行這些基因突變的檢測(cè)。

輔助治療是另外一個(gè)需深入研究探討的領(lǐng)域，以便能篩選可真正獲益的患者?；颊邞?yīng)可被分為四類，一類是手術(shù)即可治愈的患者，不需再接受輔助化療，第二類是需要接受5-Fu化療即可治愈的患者，第三類是接受5-FU和奧沙利鉑治療后可治愈，第四類是不管是否接受化療都會(huì)進(jìn)展的患者。現(xiàn)在問(wèn)題是沒(méi)有對(duì)患者進(jìn)行這樣的區(qū)分，幾乎所有患者均接受了輔助化療，不需要接受化療的和根本不會(huì)獲益的患者也接受了治療。研究者們致力于研究可用來(lái)進(jìn)行這樣的患者劃分的分子標(biāo)志物，目前有Oncotype DX，但達(dá)不到這樣的效果，ColoPrint能不能達(dá)到，還在研究當(dāng)中。

ColoPrint是18基因檢測(cè)，用來(lái)預(yù)測(cè)Ⅱ期結(jié)直腸癌術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此前研究發(fā)現(xiàn)，這一檢測(cè)在篩選高?；颊叻矫鎯?yōu)于臨床因素，可曬出T4、有穿孔、評(píng)估淋巴結(jié)數(shù)少于12個(gè)、組織學(xué)分級(jí)高的患者。

還有一個(gè)熱點(diǎn)就是維持治療了，接受初始治療有效的患者可能因不良反應(yīng)繼續(xù)接受此前治療有困難，許多研究顯示可給予更小劑量或方案達(dá)到腫瘤控制和患者生活質(zhì)量更好的目的，。問(wèn)題是肝轉(zhuǎn)移癌患者切除后該如何維持治療，實(shí)在沒(méi)有證據(jù)指導(dǎo)是否應(yīng)給予全身治療。因此需要開(kāi)展研究探討術(shù)后沒(méi)有疾病殘留的復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者的治療，研究結(jié)果將為目前的臨床實(shí)踐帶來(lái)指引。

(編譯 馮翔)