匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)系的Mary Ganguli和癌癥研究所的Michael T. Lotze共同撰文指出：癌癥和神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系日益明顯，提供了一個(gè)迅速擴(kuò)大的研究領(lǐng)域，而帕金森病(PD)和癌癥之間的關(guān)系尤其復(fù)雜。大量的流行病學(xué)研究表明，在PD患者中，某些癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)下降，其他癌癥的患病風(fēng)險(xiǎn)則增加。近期一項(xiàng)中國(guó)臺(tái)灣的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者患腫瘤的HR為1.58(95%CI 1.50～1.65，P<0.001)，在除乳腺癌、卵巢癌及甲狀腺癌以外的16種腫瘤中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在惡性腦腫瘤、胃腸道腫瘤、某些激素相關(guān)的癌癥、泌尿系統(tǒng)腫瘤、黑色素瘤以及其他皮膚癌中的HR有統(tǒng)計(jì)意義。與以往的研究結(jié)果不同的是，這項(xiàng)研究中沒有發(fā)現(xiàn)PD和癌癥的發(fā)生之間的反向關(guān)系。(JAMA Oncol. 2015年6月18日在線版)

結(jié)果應(yīng)該是怎樣的?PD與癌癥之間可能存在的聯(lián)系是什么?首先必須要考慮方法學(xué)問題。PD和癌癥都是老年性疾病，可能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而共同發(fā)生;研究者發(fā)現(xiàn)，PD和癌癥的聯(lián)系在最大的年齡層中最為顯著。但是，這項(xiàng)研究并沒有前瞻性地收集數(shù)據(jù)，因此存在病程長(zhǎng)短偏倚、生存偏倚等因素可能無法解釋。關(guān)于PD和癌癥的數(shù)據(jù)都是直接來自于病歷，因此無法排除誤診的可能性。而其他關(guān)于危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)，如吸煙、殺蟲劑的暴露等無法從數(shù)據(jù)庫中獲得。研究者承認(rèn)存在這些研究的缺陷，同時(shí)將注意力集中于種族、遺傳和環(huán)境因素等研究所在地與既往研究地區(qū)不同的方面。然而，無論P(yáng)D能否直接增加癌癥的發(fā)生或PD和癌癥是否有共同的因素或機(jī)制，都無法從這項(xiàng)研究中獲得。

除了農(nóng)藥暴露，已知的關(guān)于PD病因?qū)W因素包括一些與家族性綜合征相關(guān)的突變或等位基因變異體(如PARK2、LRRK2、DJ-1)，以及線粒體DNA損傷。事實(shí)上，DNA損傷與氧化應(yīng)激和線粒體缺陷均有關(guān)。

線粒體通過電子傳遞鏈中氧化磷酸化生成ATP，并作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的緩沖位置，能夠產(chǎn)生重要的細(xì)胞中間體，如核苷酸和氨基酸，以及鐵-硫簇。線粒體也參與細(xì)胞程序性死亡，或者內(nèi)源性(p53依賴性)、外源性(TNF家族受體依賴性)、細(xì)胞溶解(由NK和T細(xì)胞介導(dǎo))途徑介導(dǎo)的凋亡。與凋亡相對(duì)應(yīng)的是自噬或“程序性細(xì)胞存活”。自噬過程清除蛋白質(zhì)聚集體，細(xì)胞內(nèi)病毒，及衰老的線粒體，對(duì)于有絲分裂后神經(jīng)元細(xì)胞的正常功能及引起大多數(shù)癌癥的上皮細(xì)胞的增殖極為重要。

線粒體也是活性氧(ROS)的主要細(xì)胞內(nèi)來源。黑質(zhì)神經(jīng)元如何產(chǎn)生多巴胺能信號(hào)，對(duì)線粒體缺陷做出反應(yīng)仍然不清楚。相反，人們也不知道哪些核編碼基因潛在的功能有改變，而與母體遺傳的線粒體基因不“匹配”。PTEN誘導(dǎo)激酶1(PINK1)是與PD相關(guān)的一個(gè)核編碼基因，在細(xì)胞質(zhì)和線粒體中都存在，該基因可能在中樞和外周神經(jīng)元中起調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài)和樹突狀形態(tài)的作用。外周神經(jīng)元同時(shí)支配慢性炎癥和癌癥出現(xiàn)的部位。這種直接作用于局部神經(jīng)元影響癌癥的發(fā)生在前列腺癌及胰腺癌中的研究最為清楚，這也是一個(gè)振奮人心的研究領(lǐng)域。事實(shí)上，線粒體功能障礙在神經(jīng)退行性疾病和癌癥中是明確的。

另外一項(xiàng)研究提出了一種可能的聯(lián)系：通過線粒體自噬來清除有缺陷的線粒體能夠保證這些重要細(xì)胞器的功能。通過清除產(chǎn)生ROS的線粒體阻止進(jìn)一步的基因突變來促進(jìn)新一輪線粒體的生物合成，在PD和某些癌癥中可能十分重要。核蛋白高遷移率族蛋白1(HMGB1)可能在慢性應(yīng)激情況下對(duì)癌癥的發(fā)生有重要作用。鑒于HMGB1可啟動(dòng)細(xì)胞核及線粒體DNA的修復(fù)，其對(duì)PD和癌癥的發(fā)生可能非常重要。HMGB1與α突觸核蛋白相結(jié)合，作為細(xì)胞核及線粒體功能的重要中間體，與PD相關(guān)。HMGB1促進(jìn)自噬，其丟失或降低可能促進(jìn)PD與癌癥相關(guān)的細(xì)胞代謝紊亂。

事實(shí)上，細(xì)胞既有核基因組(2萬個(gè)基因)又有線粒體基因組(僅37個(gè)基因)。在一個(gè)細(xì)胞內(nèi)，線粒體基因組僅占細(xì)胞總DNA的4%。因此，在更廣泛、更重要的水平上，精確的核編碼或線粒體編碼的基因本身可能并不足以引起疾病。相反，它們?cè)鯓影l(fā)揮功能和彼此“匹配”可能是PD及其與癌癥相關(guān)的重要因素。

現(xiàn)在已經(jīng)明確，PD和癌癥是有聯(lián)系的，在系統(tǒng)性地分析其細(xì)胞生物學(xué)的內(nèi)在差異和聯(lián)系二者環(huán)境的外在因素后，其聯(lián)系的方式可能會(huì)更加明確。

(編譯 余婷 審校 盧鈾)