在研究未分化型甲狀腺癌的最佳聯(lián)合治療方案時，美國梅奧診所的研究人員Laura A Marlow等發(fā)現(xiàn)，不同組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑之間存在差異。在測試多種HDAC抑制劑聯(lián)合紫杉醇的效應過程中，他們發(fā)現(xiàn)Ⅱ類HDAC抑制劑通過一種新的通路提高與化療的協(xié)同作用。其中包括：HDAC抑制劑可增加RhoB的活性;RhoB的激活可以上調(diào)P21(阻止細胞復制)和BIM(誘導細胞凋亡)這兩種蛋白的表達;只有HDAC抑制劑可以上調(diào)BIM的表達，如Vorinostat和Belinostat聯(lián)合紫杉醇。該研究提示，未分化型甲狀腺患者在開始HDAC抑制劑治療前應行腫瘤組織切片活檢，以確定其是否產(chǎn)生P21蛋白或BIM蛋白。(Endocr Relat Cancer. 2015年7月23日在線版)

研究背景

未分化甲癌是一種高度侵襲性的癌癥。梅奧診所團隊長期致力于在分子水平上尋找未分化型甲狀腺癌的治療方法。癌癥生物學和分子生物學教授John Copland博士提到：未分化型甲狀腺只占甲狀腺癌的1%～2%，但是幾乎占了甲狀腺癌死亡患者的50%，未分化型甲狀腺癌的致死率接近100%;從明確診斷到患者死亡的時間為數(shù)周到數(shù)月不等;但如能被早期發(fā)現(xiàn)并積極治療，患者可以存活數(shù)年。

HDAC抑制劑

Marlow等人的研究提供了一些關于HDAC抑制劑的震驚發(fā)現(xiàn)。內(nèi)分泌腫瘤學教授Robert Smallridge博士稱，醫(yī)生和研究者都清楚，單獨使用任何一種已批準的HDAC抑制劑都無法產(chǎn)生大家所期望的結果，因此聯(lián)合使用可能會更有效。問題的關鍵是如何確定能產(chǎn)生最佳治療效果的藥物聯(lián)合方案。HDAC抑制劑已經(jīng)被批準用于治療血液系統(tǒng)腫瘤，而且對過度表達特定HDAC蛋白的腫瘤有效，例如乳腺癌、結腸癌、胃癌、肝癌、肺癌和前列腺癌等。

HDAC抑制劑可以增加RhoB的活性。RhoB是一種腫瘤抑制基因，在未分化型甲狀腺癌中RhoB的功能處于關閉狀態(tài)。而RhoB信號通路一旦被激活，可以刺激以下兩種蛋白的表達：一是P21，其可以阻止細胞的復制;二是而BIM，可以誘導細胞死亡。這都有助于抑制腫瘤生長。

研究結果

該研究的重點是測試不同的HDAC藥物聯(lián)合紫杉醇是否可以激活RhoB，以及它們對P21和BIM的作用。

結果顯示，只有HDAC抑制劑與紫杉醇聯(lián)合使用可以促進BIM的表達。研究中有兩種Ⅱ類HDAC抑制劑：Vorinostat和Belinostat。他們發(fā)現(xiàn)HDAC6的抑制尤其可以增加RhoB的表達，BIM的優(yōu)先表達是由于RhoB的再表達。研究還表明，HDAC6在未分化型甲狀腺癌患者的組織中高表達，這提示Ⅱ類HDAC抑制劑可以有效治療患者。

研究顯示，Ⅰ類HDAC抑制劑可以抑制HDAC1，這導致大多數(shù)P21的上調(diào)和少數(shù)BIM的輕度上調(diào)。當產(chǎn)生P21時，紫杉醇即無法發(fā)揮協(xié)同作用。因此，無法增加HDAC抑制劑的治療效應。

Marlow等認為，只有Vorinostat和Belinostat總是誘導BIM蛋白表達和誘導細胞凋亡，并一直表現(xiàn)與紫杉醇的協(xié)同作用。這提示，未分化型甲狀腺癌患者在使用HDAC抑制劑治療之前應檢查腫瘤中是否產(chǎn)生P21或BIM蛋白。Smallridge博士認為，BIM的基因表達上調(diào)和有蛋白表達可以預測治療反應及兩藥的協(xié)同作用。

Copland博士總結道，在分子水平上解碼癌癥的信號轉導通路以及這些因子在通路中的作用是可行的而且是必要的，相信未來會有更多類似的研究探索HDAC抑制劑治療某種特定癌癥的最佳方案。

(編譯 孫琰 審校 盧鈾)