德國維爾茨堡大學(xué)多發(fā)性硬化癥門診Mathias Buttmann的一項研究顯示，對于采用米托蒽醌治療多發(fā)性硬化癥（MS）的患者而言，其結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險升高。（Neurology. 2016年5月11日在線版）

Buttmann指出，對于那些快速惡化再次進展的MS患者，目前沒有其他確切的治療選擇，合成的蒽醌類藥物是治療此類MS患者唯一被認(rèn)可的藥物，因此，米托蒽醌仍然是非常獲益的藥物。

繼發(fā)惡性腫瘤類型

該研究回顧性分析了1994~2007年在Buttmann所在醫(yī)院的MS中心接受米托蒽醌治療后的患者，探討繼發(fā)惡性腫瘤的情況。研究隨訪了676例接受米托蒽醌治療MS患者，其中有37例（5.5%）被證實在使用米托蒽醌治療后患有惡性腫瘤，其中乳腺癌9例、結(jié)直腸癌7例、急性粒細胞白血?。ˋML）4例，多形性膠質(zhì)母細胞瘤、肺癌、胰腺癌、前列腺癌各2例及其他9種惡性腫瘤各1例。

標(biāo)化發(fā)病率

研究者通過計算標(biāo)化發(fā)病率來分析米托蒽醌與惡性腫瘤發(fā)病率的關(guān)系，該標(biāo)化發(fā)病率考慮了年齡、性別和發(fā)生年齡。惡性腫瘤的標(biāo)化發(fā)病率為1.50（95%CI 1.05~2.08），其中AML的標(biāo)化發(fā)病率為10.44（95% CI 3.39~24.36），從使用米托蒽醌到診斷AML的中位時間為35個月，4例AML患者經(jīng)治療后均達到完全緩解，隨訪結(jié)束（中位8.7年）時仍然存活。

結(jié)直腸癌的標(biāo)化發(fā)病率為2.98（95%CI 1.20~6.14），中位診斷年齡為58歲，7例患者中有6例存在MS的二次進展。這些患者使用米托蒽醌的中位累積劑量為61 mg/m2，低于整組患者的中位劑量。7例患者中有1例使用過免疫抑制藥物，可能增加結(jié)直腸癌風(fēng)險。從米托蒽醌初始治療到診斷為結(jié)直腸癌的中位間隔時間為74個月，且有3例患者死于腫瘤。

其他類型腫瘤的標(biāo)化發(fā)病率沒有增加。

所有患者中，55例（8.1%）死亡，其中12例死于惡性腫瘤，43例死于其他原因，包括細菌感染、多發(fā)性硬化癥引起的呼吸衰竭、自殺及急性心力衰竭。

進一步分析表明，米托蒽醌初始使用時患者高齡是危險因素；而該藥物的累積劑量（>75mg/m2 vs. 75mg/m2 vs. <75mg/m2），其他免疫抑制藥物的應(yīng)用，以及患者性別對惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險無影響。

研究結(jié)果沒有特別驚訝

Buttmann表示，對此研究結(jié)果并不感到驚訝，既往研究報道過一些免疫抑制劑可能增加患惡性腫瘤的風(fēng)險，但米托蒽醌增強患癌風(fēng)險的機制不明。米托蒽醌是一種DNA插入藥物，也是一種強效的拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑，可以引起DNA鏈的斷裂、抑制DNA修復(fù)。它的這種機制，一方面可以達到人們預(yù)期的免疫抑制效果，但另一方面，此機制似乎又增加了惡性腫瘤的風(fēng)險。

Buttmann指出，米托蒽醌并不是唯一的致癌相關(guān)藥物。美國FDA提醒人單克隆抗CD52抗體阿倫珠單抗會增加患甲狀腺癌，黑色素瘤及淋巴組織增殖性疾病的風(fēng)險。

口服鞘氨醇-1-磷酸酯受體調(diào)節(jié)劑芬戈莫德會增加患皮膚基底細胞瘤的風(fēng)險，但這兩種藥物致癌風(fēng)險很可能低于米托蒽醌。

在其他研究中，除了發(fā)現(xiàn)MS患者應(yīng)用米托蒽醌會增加AML風(fēng)險外，未發(fā)現(xiàn)其他腫瘤發(fā)病風(fēng)險有增加。Buttmann解釋：“其中部分研究可能更注重藥物的安全性而沒有特別關(guān)注致癌性，部分研究分析的數(shù)據(jù)來自患者登記，因此這兩種做法都可能遺漏那些藥物致癌的患者?！?/p>

基于以上研究結(jié)果，Buttmann除了建議MS患者警惕AML的患病風(fēng)險外，還告知患者注意結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險。因為當(dāng)MS患者得知自己可能存在患結(jié)直腸癌高風(fēng)險時，會更認(rèn)真地接受一些篩查，但并不會停用米托蒽醌。

當(dāng)被問及高危的MS患者治療前是否應(yīng)該行結(jié)腸鏡檢查時，Buttmann認(rèn)為，米托蒽醌治療后患結(jié)直腸癌的風(fēng)險存在，但是太低，尚不至于推薦特殊的有創(chuàng)性措施。他認(rèn)為堅持結(jié)直腸癌篩查的一般指南即可。

米托蒽醌的使用明顯減少

馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院退休教授兼退伍軍人管理部MS中心Christopher T. Bever Jr對該研究結(jié)果的評論道：由于米托蒽醌有致癌風(fēng)險，他的研究已經(jīng)證實米托蒽醌的使用明顯減少，至少在退伍軍人中是如此。目前沒有新的患者使用米托蒽醌，而他自己也有8~10年沒有給MS患者開過這個藥了。由于米托蒽醌還具有心臟毒性，一些患者停藥幾年后會出現(xiàn)心力衰竭；加之米托蒽醌已被證實有致白血病風(fēng)險，許多臨床醫(yī)生已經(jīng)棄用米托蒽醌。

（編譯 廖全 審校 項曉軍 熊建萍）