免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICB)抗CTLA-4和抗PD-1單抗已獲批用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和晚期/難治性非小細(xì)胞肺癌的治療。除了帶來(lái)可觀的療效，這類(lèi)免疫療法也帶來(lái)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)。對(duì)于這類(lèi)新的免疫異常毒性反應(yīng)，我們還知之甚少。盡管?chē)?yán)重irAEs發(fā)生率較低(單藥使用發(fā)生率在10%左右)，但若超乎預(yù)期且未進(jìn)行恰當(dāng)處理，也可能危及患者生命。法國(guó)Gustave Roussy癌癥中心有較豐富的免疫治療經(jīng)驗(yàn)，該中心研究者聯(lián)合其他專(zhuān)家學(xué)者提出了指導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用的實(shí)踐指南。(Ann Oncol 2016; 27: 559-574)

　　除了已獲批的黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)證，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在包括小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮癌、頭頸部鱗癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、卵巢癌、三陰性乳腺癌、錯(cuò)配修復(fù)缺陷結(jié)直腸癌、霍奇金淋巴瘤等在內(nèi)的多種腫瘤中獲得可觀的客觀緩解率，以上腫瘤所獲客觀緩解率分別為15%、25%、25%、12%~25%、20%、20%、15%、20%、60%、65%~85%。因?yàn)檫@些緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，且可最終影響患者總生存，因此未來(lái)會(huì)有許多其他適應(yīng)證獲批。不久的將來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑會(huì)大范圍在多種腫瘤治療中廣泛應(yīng)用，涵蓋患者數(shù)會(huì)暴漲，但對(duì)多數(shù)臨床醫(yī)生來(lái)講，這類(lèi)治療帶來(lái)的嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)irAEs的管理是陌生的。

　　第一步：預(yù)防

　　1. 要了解免疫毒性反應(yīng)譜

　　已報(bào)道的抗CTLA4和抗PD1/PD-L1治療研究中，主要強(qiáng)調(diào)腸炎和肺炎，因?yàn)榘l(fā)生率和嚴(yán)重程度較高，但其實(shí)免疫相關(guān)毒性反應(yīng)可累及幾乎所有器官(如圖)。

　　包括胃腸道(腸炎、胃炎、胰腺炎和乳糜瀉)、肺(肺炎、胸水和結(jié)節(jié)病)、皮膚(斑狀丘疹、白癜風(fēng)、銀屑病和中毒性表皮壞死松解癥即Lyell綜合征)、內(nèi)分泌腺體(甲狀腺功能異常、垂體炎、腎上腺功能不全和糖尿病)、神經(jīng)系統(tǒng)(外周神經(jīng)病變、無(wú)菌性腦膜炎、Guillain–Barré 綜合征、腦病、脊髓炎、肌無(wú)力等)、肝(肝炎)、腎(肉芽腫性間質(zhì)性腎炎和狼瘡樣腎小球腎炎)、血液系統(tǒng)(溶血性貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和全血細(xì)胞減少)、肌肉關(guān)節(jié)(關(guān)節(jié)炎和肌病)、心臟(心包炎和心肌病)、眼睛(葡萄膜炎、結(jié)膜炎、瞼炎、視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜炎和眶周肌炎)。主要應(yīng)關(guān)注結(jié)腸炎或肺炎。

　　2. 要明確免疫異常的風(fēng)險(xiǎn)因素

　　ICB治療前，必需明確能引起irAEs的風(fēng)險(xiǎn)因素。

　　(1)免疫系統(tǒng)疾病個(gè)人和家族史：詢(xún)問(wèn)患者個(gè)人和家族中自身免疫性疾病的病史和家族史以及受影響的組織器官;既往免疫治療中是否發(fā)生過(guò)免疫異常毒性，后續(xù)治療中要格外關(guān)注，甚至可能無(wú)法繼續(xù)治療。還要注意有無(wú)藥物外導(dǎo)致免疫異常的原因，如腫瘤浸潤(rùn)、機(jī)會(huì)性病原體感染、合并用藥以及職業(yè)毒物暴露史。

　　(2)腫瘤浸潤(rùn)：ICBs引起的免疫浸潤(rùn)增加腫瘤周?chē)装Y，帶來(lái)基于腫瘤部位的不同毒性反應(yīng)。醫(yī)生應(yīng)篩選有較高肺淋巴管炎或癌性腦脊髓膜炎風(fēng)險(xiǎn)的患者，治療有效時(shí)可出現(xiàn)有癥狀的呼吸困難或頭痛，診斷為間質(zhì)性肺炎或腦膜炎。這種治療有效、病情卻出現(xiàn)惡化的現(xiàn)象稱(chēng)作局部免疫重建炎癥綜合征，如果沒(méi)有其他病灶同時(shí)進(jìn)展，與腫瘤進(jìn)展的鑒別診斷常較難。

　　(3)機(jī)會(huì)性病原體感染：慢性感染通過(guò)免疫檢查點(diǎn)如PD1的表達(dá)誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，ICB治療可重新活化抗病原體免疫反應(yīng)，因此出現(xiàn)間質(zhì)性肺浸潤(rùn)可能是肺孢子蟲(chóng)肺炎、急性腹瀉可能是急性結(jié)腸炎、肉芽腫可能是結(jié)核感染、肝酶升高可能是慢性病毒性肝炎。

　　(4)合并用藥和職業(yè)暴露史：一些藥物與自身免疫疾病有關(guān)，如抗心律失常藥、降壓藥、抗菌素、抗驚厥藥和精神類(lèi)藥物，ICBs可能會(huì)使其加重，故應(yīng)特別關(guān)注合并用藥。某些職業(yè)暴露也與自身免疫疾病相關(guān)，如化學(xué)產(chǎn)品或礦物粉塵。上述因素不應(yīng)影響ICB治療的啟用，但應(yīng)記錄在案。

　　3. 患者與醫(yī)生應(yīng)知道ICB毒性風(fēng)險(xiǎn)

　　患者與醫(yī)生應(yīng)知道ICB毒性與傳統(tǒng)腫瘤治療的毒性不一樣，出現(xiàn)新癥狀或癥狀加重應(yīng)立即報(bào)告，還應(yīng)知道免疫治療毒副反應(yīng)可以隨時(shí)發(fā)生，甚至是治療結(jié)束后。早期發(fā)現(xiàn)治療免疫異常副作用能降低irAEs的嚴(yán)重性和持續(xù)時(shí)間。

　　患者要充分了解需盡早診治的癥狀和體征：腹瀉、便中帶血或有粘液、嚴(yán)重腹痛;疲勞、體重下降、惡心、嘔吐、口渴或食欲增加、多尿;明顯的皮疹、嚴(yán)重搔癢;呼吸困難、咳嗽;頭痛、思維混亂、肌力減弱、反應(yīng)遲鈍;關(guān)節(jié)疼痛或腫脹、肌痛、難以解釋的發(fā)熱、出血綜合征和視力明顯下降。

　　推薦患者使用“免疫治療卡片”，記錄相關(guān)信息，幫助患者能夠得到快速及時(shí)的治療。任何新出現(xiàn)的癥狀或已有癥狀的惡化均應(yīng)密切監(jiān)視，與基線(xiàn)體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查結(jié)果比較，排除免疫異常原因，以免繼續(xù)免疫治療加重癥狀。

　　根據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度，決定免疫治療是暫停還是使用激素，危脅生命的或復(fù)發(fā)的嚴(yán)重副反應(yīng)需永久停用治療;如果需延長(zhǎng)激素治療，患者應(yīng)接受抗生素預(yù)防機(jī)會(huì)性感染;激素停用時(shí)應(yīng)逐漸減量，至少要持續(xù)1個(gè)月，快速減量可導(dǎo)致副反應(yīng)復(fù)發(fā)或加重，激素減量應(yīng)根據(jù)不同的副反應(yīng)類(lèi)型確定;推薦監(jiān)視隨訪(fǎng)至少在停止治療后持續(xù)1年。

　　4. 特殊患者情況

　　(1)老年：不推薦劑量調(diào)整。

　　(2)腎功和肝功能不全：輕中度腎功不全(肌酐清除率≥30 ml/min)和輕度肝功不全(總膽紅素<1.5 ULN)時(shí)不推薦劑量調(diào)整。

　　(3)懷孕和哺乳：懷孕期間不應(yīng)使用ICBs，具有生育功能的女性應(yīng)使用有效的避孕措施，并持續(xù)至治療結(jié)束后6個(gè)月。

　　(4)自身免疫病患者：患自身免疫疾病可能會(huì)因ICBs治療致疾病加重。但白癜風(fēng)和內(nèi)分泌缺陷時(shí)，疾病經(jīng)替代治療得到控制時(shí)，可以使用ICBs。免疫治療期間患者應(yīng)接受免疫專(zhuān)科醫(yī)師的監(jiān)視隨訪(fǎng)。

　　(5)慢性感染患者：抗CTLA4或抗PD1治療HBV或HCV患者肝細(xì)胞癌時(shí)似乎安全性很好，但暫時(shí)的肝酶升高發(fā)生更頻繁。

　　5. 藥物相互作用

　　目前認(rèn)為激素可能會(huì)產(chǎn)生干擾，推薦避免在基線(xiàn)水平使用，但全身激素或其它免疫抑制劑可用于治療免疫異常毒性。需特別評(píng)估患者接受可致自身免疫性疾病藥物治療時(shí)，是否免疫異常副反應(yīng)發(fā)生的更頻繁，如抗組胺藥、NSAIDs、抗生素、抗瘧藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、他汀類(lèi)藥物、抗驚厥藥或精神類(lèi)藥物。

　　第二步：評(píng)估

　　1.免疫治療前

　　癌癥患者常常會(huì)因既往治療而留有毒性后遺癥狀，應(yīng)進(jìn)行基線(xiàn)體檢、實(shí)驗(yàn)室和圖像檢查，以便治療中出現(xiàn)異常表現(xiàn)時(shí)對(duì)比。表1為免疫治療基線(xiàn)檢查列表。

　　2. 免疫治療期間

　　治療期間出現(xiàn)新癥狀或以往癥狀加重時(shí)要進(jìn)一步評(píng)估，并與基線(xiàn)指標(biāo)比較。TSH和晨尿蛋白每2個(gè)月評(píng)估一次，除常規(guī)腫瘤評(píng)估外，缺乏毒性癥狀時(shí)只需影像學(xué)常規(guī)評(píng)估即可。

　　3. 免疫治療結(jié)束后

　　治療結(jié)束第一年每3個(gè)月評(píng)估一次，以后每6個(gè)月評(píng)估一次。應(yīng)關(guān)注任何可能與免疫異常毒性相關(guān)的癥狀發(fā)生或加重，無(wú)癥狀時(shí)不推薦常規(guī)影像學(xué)檢查。

　　4. 藥物過(guò)量

　　伊匹利姆瑪、納武單抗和帕姆布羅珠單抗的I期臨床研究顯示，未達(dá)到最大可耐受劑量。如果發(fā)生藥物過(guò)量，必需密切監(jiān)控免疫異常毒性的癥狀和體征。

　　第三步：檢查

　　ICB治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)考慮如下三種情況：疾病進(jìn)展、意外事件或治療相關(guān)免疫異常毒性。irAEs表現(xiàn)多樣且多數(shù)發(fā)生率較低，可能導(dǎo)致誤診及治療不充分，發(fā)生不良后果;但也不要過(guò)度關(guān)注irAEs，忽視偶然事件。實(shí)際上最頻繁發(fā)生的不良反應(yīng)多與疾病進(jìn)展相關(guān)，任何新癥狀出現(xiàn)既要注意腫瘤有無(wú)進(jìn)展，也要考慮免疫異常毒性。

　　免疫異常毒性可在任何時(shí)間發(fā)生，納武單抗大部分免疫異常毒性發(fā)生在治療最初4個(gè)月內(nèi)。riAEs可能引起生化指標(biāo)緩慢變化，因此要對(duì)多個(gè)時(shí)間點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行研究。

　　第四步：治療

　　1. 免疫相關(guān)副反應(yīng)治療的關(guān)鍵

　　出現(xiàn)irAE時(shí)如下關(guān)鍵點(diǎn)要掌握：密切監(jiān)視隨訪(fǎng)、住院/院外觀察治療、治療癥狀、免疫治療暫停或永久終止、激素治療等相關(guān)措施、其它免疫抑制藥物、告知患者如何自我評(píng)估。

　　2. 激素治療

　　激素或其他免疫抑制治療前，應(yīng)排除感染可能;長(zhǎng)期使用免疫抑制藥，應(yīng)予抗生素預(yù)防機(jī)會(huì)性感染;終止激素治療時(shí)應(yīng)逐漸減量;充足激素治療下 irAEs癥狀加重或改善不明顯，應(yīng)與專(zhuān)科專(zhuān)家商討其它免疫抑制治療;毒性嚴(yán)重需要另一種免疫抑制藥物，患者應(yīng)接受結(jié)核評(píng)估。

　　3. 重新開(kāi)始還是終止免疫治療?

　　ICBs劑量、持續(xù)時(shí)間和有效性沒(méi)有明確相關(guān)性，腫瘤治療反應(yīng)多可持續(xù)，甚至終止治療時(shí)仍持續(xù)存在。當(dāng)懷疑免疫異常毒性時(shí)，應(yīng)延遲免疫治療，評(píng)估癥狀是否進(jìn)展，不要擔(dān)心影響療效。如果免疫異常毒性得到證實(shí)，根據(jù)riAEs的嚴(yán)重性決定是暫時(shí)還是永久停藥。

　　4. 永久停用

　　除了個(gè)別例外，如下情況應(yīng)永久停用免疫治療：危脅生命(4級(jí))、嚴(yán)重(3級(jí))復(fù)發(fā)的、中度(2級(jí))但正確治療下3個(gè)月內(nèi)不緩解。內(nèi)分泌病可給予激素替代治療，即便是4級(jí)也不需停用免疫治療。

　　5. 暫時(shí)停用

　　暫停免疫治療后，只有如下情況才考慮重新開(kāi)始免疫治療：副作用≤1級(jí)且穩(wěn)定

　　或是返回基線(xiàn)且強(qiáng)的松劑量≤10 mg/d，未使用其它免疫抑制藥物。不推薦已批準(zhǔn)的3種ICBs減量使用。

　　6.轉(zhuǎn)診專(zhuān)科治療

　　免疫異常毒性的治療經(jīng)驗(yàn)較少，一旦診療出現(xiàn)困難時(shí)，就應(yīng)尋求專(zhuān)科專(zhuān)家小組幫助。除無(wú)癥狀的甲狀腺功能減低或1~2級(jí)皮疹外，多數(shù)毒性的監(jiān)控隨訪(fǎng)需要專(zhuān)科專(zhuān)家的協(xié)助。

　　第五步：監(jiān)視隨訪(fǎng)

　　1. 免疫異常毒性的緩解動(dòng)力學(xué)

　　多數(shù)免疫異常毒性，即便是嚴(yán)重毒性，也會(huì)因暫時(shí)或永久停用免疫治療、接受免疫抑制治療而緩解，riAEs緩解的時(shí)間變化很大，內(nèi)分泌功能低下后遺癥很常見(jiàn)，需長(zhǎng)期替代治療。

　　2. 免疫抑制治療對(duì)反應(yīng)率的影響

　　由于免疫抑制作用，糖皮質(zhì)激素可能會(huì)降低免疫治療有效性，前瞻性研究尚未得出明確結(jié)論。

　　3. 免疫抑制藥物的并發(fā)癥

　　難治或嚴(yán)重的免疫異常毒性經(jīng)常需要延長(zhǎng)激素治療時(shí)間，有時(shí)還要加用其他免疫抑制劑，發(fā)生嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。推薦激素≥1 mg/kg時(shí)使用抗生素預(yù)防，復(fù)方磺胺甲惡唑400 mg/d，激素<10 mg/d時(shí)停用。如果毒性嚴(yán)重需要其它免疫抑制藥物時(shí)，行結(jié)核檢查，陽(yáng)性應(yīng)給予抗結(jié)核預(yù)防治療。

　　結(jié)語(yǔ)

　　腫瘤免疫治療飛速發(fā)展中，但治療ICB免疫異常毒性的經(jīng)驗(yàn)僅限于臨床研究。對(duì)于經(jīng)常發(fā)生的輕度毒性如甲狀腺功能異?；蚱ふ钤诓痪玫膶?lái)即可實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，但其他毒性則需要專(zhuān)科專(zhuān)家協(xié)助來(lái)治療這些新型的毒副反應(yīng)。

(編譯 韓洋)

表1免疫治療基線(xiàn)檢查列表