PD-1/PD-L1究竟有多火？從國內(nèi)的注冊申報(bào)和臨床試驗(yàn)開展情況就可見一斑。截至6月20日，國內(nèi)獲批開展PD-1/PD-L1類藥物臨床試驗(yàn)的企業(yè)有11家，正在等待審批的6家，在研的就不計(jì)其數(shù)了……

國內(nèi)公開登記的PD-1/PD-L1臨床試驗(yàn)已有59項(xiàng)，這還沒算上研究者發(fā)起的未登記的臨床試驗(yàn)。于是有了這么一句玩笑話——“國內(nèi)這么多PD-1產(chǎn)品陸續(xù)開展臨床試驗(yàn)，不光病人不夠用，連研究者都不夠用了……

最近幾年P(guān)D-1/PD-L1單抗藥物的熱度持續(xù)升高，國內(nèi)企業(yè)也不甘人后、奮起直追。在剛剛結(jié)束的2017年ASCO年會(huì)上，君實(shí)、恒瑞和百濟(jì)神州3家國內(nèi)企業(yè)分別公布了各自PD-1單抗治療黑色素瘤的試驗(yàn)數(shù)據(jù)（百濟(jì)神州嚴(yán)格意義上講不是國內(nèi)數(shù)據(jù)，而是在澳大利亞開展的）。

目前獲準(zhǔn)在中國開展PD-1/PD-L1單抗藥物臨床試驗(yàn)的企業(yè)共計(jì)11家，包括7家國內(nèi)藥企，4家外資藥企。本文從速度、數(shù)量、適應(yīng)證、研究中心的角度對各家公司的臨床試驗(yàn)開展情況進(jìn)行比較分析。

01臨床推進(jìn)速度

2015年，吃瓜群眾紛紛圍觀恒瑞和君實(shí)的抗PD-1單抗申報(bào)臨床資料誰先到省局、誰先到總局、誰先拿到臨床批件，兩年過去了，臨床推進(jìn)速度又如何？

從表1可以發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的現(xiàn)象，國內(nèi)企業(yè)正好兩兩一起在相近的時(shí)間拿到臨床批件：君實(shí)和恒瑞分別在2016年1月和2月；信達(dá)和百濟(jì)神州都在2016年9月，并只相差1天；嘉和生物和思路迪/康寧杰瑞分別在2016年12月和2017年1月。

從拿到臨床批件到首次倫理審查時(shí)間（不是獲得倫理批件時(shí)間）來看，最神奇的是羅氏，竟然在拿到臨床批件前251天就獲得首次倫理審查的機(jī)會(huì)，思路迪/康寧杰瑞提前了1天，這說明目前國內(nèi)的倫理委員會(huì)并不一定非要有臨床批件才能進(jìn)行倫理審核。信達(dá)是在拿到臨床批件后5天開始倫理審查，其他大部分企業(yè)也在1~2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了首次倫理審核。這也意味著方案，甚至整個(gè)臨床研發(fā)策略早就完成，而不像以前等拿到臨床批件再開始撰寫方案，做完Ⅰ期再想Ⅱ期怎么做。當(dāng)然PD-1/PD-L1單抗在國外的研究都很透徹，哪些瘤種敏感也早就了解，有利于臨床研發(fā)策略的制定。

方案的定稿以及整個(gè)倫理資料的準(zhǔn)備時(shí)間體現(xiàn)企業(yè)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)和運(yùn)營團(tuán)隊(duì)的實(shí)力。而從獲取臨床批件到第一例受試者入組時(shí)間間隔更多的提示了各企業(yè)供應(yīng)研究藥品的能力，因?yàn)樵谶@些試驗(yàn)中不存在招募受試者的困難，研究藥品一到醫(yī)院就可以啟動(dòng)、就可以入組病人。

02臨床試驗(yàn)數(shù)量

截至2017年6月20日，君實(shí)和恒瑞都開展了11項(xiàng)試驗(yàn)，但恒瑞已有3項(xiàng)進(jìn)入了Ⅲ期，適應(yīng)證分別是既往經(jīng)過治療的晚期肝細(xì)胞癌（Ⅱ期/Ⅲ期）、一線治療失敗的食管癌以及聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療EGFR/ALK基因野生型非鱗癌非小細(xì)胞肺癌；信達(dá)和百濟(jì)神州都有4項(xiàng)試驗(yàn)正在開展，但信達(dá)已經(jīng)有1項(xiàng)進(jìn)入Ⅲ期，適應(yīng)證為一線含鉑化療失敗的鱗狀非小細(xì)胞肺癌；譽(yù)衡/藥明康德和思路迪/康寧杰瑞都只有1項(xiàng)Ⅰ期正在開展。

大家都知道，I期臨床是安全耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，當(dāng)然還有其他一系列研究；Ⅱ期是劑量、瘤種探索性研究，Ⅲ期則是確證性研究。但現(xiàn)在臨床研究對試驗(yàn)分期越來越模糊，雖然在方案中會(huì)寫上分期，但往往分為早期研究和確證研究，也許有些企業(yè)完成Ⅰ期就直接Ⅲ期，或者完成Ⅱ期就直接申報(bào)生產(chǎn)以達(dá)到中國第一個(gè)PD-1藥物獲批，只要在這些研究中完成監(jiān)管部門需要我們回答的安全性、有效性等問題即可。現(xiàn)在良好的和CDE溝通機(jī)制也為這些企業(yè)進(jìn)入Ⅲ期確證性研究提供了信心。

百濟(jì)神州的I期研究就是一個(gè)樣本量達(dá)到300例的多中心大型試驗(yàn)，而信達(dá)的I期研究樣本也達(dá)到了104例，并且在這個(gè)I期試驗(yàn)中又分Ia和Ib，Ia期招募標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，Ib期又分為4個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列A的適應(yīng)證是黑色素瘤，隊(duì)列B的適應(yīng)證是食管鱗狀細(xì)胞癌、胃腺癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）、肝細(xì)胞癌和其他消化系統(tǒng)晚期惡性腫瘤患者，隊(duì)列C的適應(yīng)證是一線治療失敗的非小細(xì)胞肺癌，隊(duì)列D的適應(yīng)證是初治的非小細(xì)胞肺癌。

03適應(yīng)證的選擇

曾有專家對國內(nèi)的PD1點(diǎn)評道：適應(yīng)證無法差異化了，療效無腫瘤特異；國內(nèi)高發(fā)瘤種需要考慮失敗風(fēng)險(xiǎn)；罕見適應(yīng)證競爭少，可能爭取加速審批機(jī)會(huì)；“大”適應(yīng)證市場廣闊，競爭多；藥企多采取全面布局，重點(diǎn)跟進(jìn)，但早上市是王道。

從表3可以看出，肺癌是“大”適應(yīng)證，有5家企業(yè)將非小細(xì)胞肺癌作為適應(yīng)證，以往極少有企業(yè)涉及的鱗狀非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌也都分別有2家開展了相關(guān)試驗(yàn)，但國內(nèi)企業(yè)沒有涉及小細(xì)胞肺癌；晚期肝細(xì)胞癌也有4家企業(yè)涉及，但國內(nèi)企業(yè)只有恒瑞開展；食管鱗癌、胃腺癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤分別有4家國內(nèi)外企業(yè)開展；復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤只有3家國內(nèi)企業(yè)開展；黑色素瘤有3家企業(yè)開展。

三陰性乳腺癌是君實(shí)的開發(fā)重心，已經(jīng)開展了3個(gè)Ⅰ期試驗(yàn)：單藥治療、聯(lián)合放療和聯(lián)合吉西他濱。恒瑞則在非小細(xì)胞肺癌上投入重兵，開展了2個(gè)Ⅱ期試驗(yàn)（聯(lián)合阿帕替尼治療一線化療失敗和和二線單藥）和1個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)（聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療）。

04研究中心

曾經(jīng)有句玩笑話：這么多PD-1產(chǎn)品陸續(xù)開展臨床試驗(yàn)，中國的病人不夠用了，研究者也不夠用了。雖然是玩笑話，但反映出好的研究者是稀缺的和受追捧的。

從數(shù)量上看，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院以牽頭17個(gè)項(xiàng)目獨(dú)占鰲頭；廣東省人民醫(yī)院的吳一龍則以8個(gè)項(xiàng)目位居個(gè)人第一；所有的肝癌項(xiàng)目都是八一醫(yī)院秦叔逵牽頭；所有黑色素瘤項(xiàng)目都是北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍牽頭；復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院葉定偉牽頭了最多的泌尿系統(tǒng)腫瘤項(xiàng)目（有兩個(gè)項(xiàng)目是郭軍牽頭）；北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍則牽頭了2個(gè)淋巴瘤項(xiàng)目（一共3個(gè)）；北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳牽頭了最多的消化道腫瘤（肝癌除外）；肺癌項(xiàng)目則有最多的PI：吳一龍、程穎、周彩存、陸舜、石遠(yuǎn)凱和方建；君實(shí)的3個(gè)三陰乳腺癌試驗(yàn)則由三個(gè)PI分別牽頭：郭小毛（放療）、胡夕春和江澤飛。

2015年BMS第一個(gè)PD-1單抗試驗(yàn)在中國開展，中國腫瘤病人歡呼雀躍、想方設(shè)法要參加這一“神藥”試驗(yàn)，到今天有59項(xiàng)相關(guān)試驗(yàn)在中國開展，中國腫瘤病人有了幸福的煩惱，會(huì)挑試驗(yàn)了。但我們更希望盡快有PD-1單抗能在中國上市，特別是國內(nèi)企業(yè)的。