希臘研究者Argiris等報(bào)告，在晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，在卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗繼以貝伐珠單抗維持治療的基礎(chǔ)上添加西妥木單抗(cixutumumab)并未提高療效，反而增加不良反應(yīng)。(Ann Oncol. 2017年9月18日在線版)

雖然兩個(gè)治療組的總生存期都比既往病例對(duì)照研究的結(jié)果長(zhǎng)，但仍不推薦該藥用于NSCLC的進(jìn)一步治療。兩組患者總生存期的延長(zhǎng)可能歸因于幾個(gè)因素，比如入組患者的體能狀態(tài)較好，以及二線治療及支持治療都比E4599研究時(shí)代有進(jìn)步，提示該研究中的總生存期相比歷史數(shù)據(jù)的延長(zhǎng)不僅因療效提高，還受其他相關(guān)因素的影響，故此強(qiáng)調(diào)了Ⅱ期試驗(yàn)中對(duì)照組的價(jià)值。

西妥木單抗是胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ型受體(IGF-1R)的完全人源化IgG1型單克隆抗體，可潛在地逆轉(zhuǎn)耐藥并增強(qiáng)化療的療效。該項(xiàng)ECOG-ACRIN癌癥研究組的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(E3508)入組具有良好體能狀態(tài)、能使用貝伐珠單抗、Ⅳ期或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，隨機(jī)分為A、B兩組，給予最多6個(gè)周期的標(biāo)準(zhǔn)劑量的紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗治療，并使用貝伐珠單抗維持治療(CPB)直至疾病進(jìn)展(A組)或者CPB方案加用西妥木單抗(6?mg/kg，每周方案;B組)。

結(jié)果顯示，在175例參與隨機(jī)的患者中，153例符合入組標(biāo)準(zhǔn)被隨機(jī)分配至A、B兩組(A組78例，B組75例)。A組患者的中位無進(jìn)展生存期為5.8個(gè)月，而B組的為7個(gè)月(HR=0.92，95%CI 0.65~1.31，P=0.33)。

兩組患者的客觀緩解率分別為46.2%和58.7%(P=0.15)，中位總生存期分別為16.2個(gè)月和16.1個(gè)月(P=0.95)。B組3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、疲勞和血糖升高的發(fā)生率更高。

　　(編譯 佟笛 審校 金波)

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 金波教授述評(píng)：

IGF-1R是胰島素受體家族的成員，在上皮癌細(xì)胞的發(fā)育、增殖、運(yùn)動(dòng)和存活中起關(guān)鍵作用。IGF-1R與胰島素受體具有廣泛的同源性。IGF-1R在細(xì)胞表面表達(dá)為預(yù)先形成的二聚體，并可與兩個(gè)高親和力配體結(jié)合而活化，包括胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)和胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)。

許多臨床前和臨床研究證實(shí)，IGF-1R及其配體IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ在腫瘤的發(fā)展、維持及進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。人類腫瘤標(biāo)本的免疫組化分析表明，許多組織類型的腫瘤標(biāo)本IGF-1R表達(dá)陽(yáng)性。IGF已被證明是各種實(shí)體腫瘤(包括肺癌)的有絲分裂原，作用通過IGF-1R介導(dǎo)，信號(hào)傳導(dǎo)的主要途徑是MAPK和PI3K/Akt通路。

IGF-1R信號(hào)傳導(dǎo)也被證明可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受化療和放射的細(xì)胞毒作用，可能是影響腫瘤細(xì)胞耐藥性的重要因素。抑制IGF-1R信號(hào)與化療聯(lián)合，在包括順鉑治療的卵巢癌細(xì)胞系、吉西他濱治療的胰腺癌移植瘤和長(zhǎng)春瑞濱治療的乳腺和非小細(xì)胞肺癌移植瘤模型中能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞凋亡。IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ也可能有助于腫瘤血管發(fā)生，這些因素能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中的VEG合成。

西妥木單抗或IMC-A12(Imclone，Inc.)是針對(duì)IGF-1R的完全人源化IgG1型單克隆抗體，其對(duì)IGF-1R具有高親和力，并且充當(dāng)IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的配體與之結(jié)合，是信號(hào)傳導(dǎo)的拮抗劑。西妥木單抗不結(jié)合或識(shí)別人胰島素受體。在體外實(shí)驗(yàn)中，西妥木單抗抑制了乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌和結(jié)腸癌等細(xì)胞系的生長(zhǎng)。此外，在包括人結(jié)腸、乳腺、肺、胰腺、前列腺和腎癌的異種移植模型中，證明了其對(duì)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)有抑制作用。在西妥木單抗的體內(nèi)治療中，觀察到了內(nèi)皮細(xì)胞中IGF-1R磷酸化的下調(diào)，并且在異種移植模型中測(cè)試了西妥木單抗聯(lián)合化療(包括紫杉醇，5-氟尿嘧啶，順鉑和伊立替康)的療效，結(jié)果西妥木單抗與許多藥物聯(lián)合能增強(qiáng)對(duì)腫瘤的控制。

兩項(xiàng)Ⅰ期研究評(píng)估了每周或每2周的西妥木單抗在晚期實(shí)體瘤患者中的療效，分別納入了24例和16例患者。嚴(yán)重不良事件(SAE)并不常見。

本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)西妥木單抗聯(lián)合治療組的毒性增加，而不提高療效。而且類似地，在另外兩項(xiàng)晚期NSCLC患者的一線含鉑雙藥化療聯(lián)合西妥木單抗的試驗(yàn)中，包括不能使用貝伐珠單抗的ECOG-ACRIN試驗(yàn)中，結(jié)果均不盡如人意。

研究結(jié)果為陰性的可能原因是該研究在選擇患者中排除了不良預(yù)后的患者。另外，其實(shí)IGF-Ⅰ途徑的治療也需要一些優(yōu)化的選擇因素，而不是所有的患者都可能有效，正如EGFR-TKI的有效人群并不是EGFR高表達(dá)者或PD-1/PDL-1單抗的有效人群目前尚不知曉一樣，IGF-Ⅰ單克隆抗體的有效人群并沒有找到，所以該研究只能給我們一個(gè)啟示：針對(duì)這個(gè)藥物，可能不能按照沒有靶標(biāo)那樣選擇治療人群，至于哪些人群是有效的人群，目前尚不明確。