2018年的夏天，對(duì)于癌癥患者和醫(yī)務(wù)工作者來(lái)說(shuō)，可能是最“熱”的一個(gè)夏天。這其中，兩團(tuán)氣流最為火熱：一是2018年8月18日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的前身)藥品審評(píng)中心(CDE)官網(wǎng)正式公布48個(gè)被納入臨床急需新藥名單的境外已上市藥品，拉開(kāi)臨床急需救命藥加速審批的序幕;二是PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在華獲批，開(kāi)啟我國(guó)腫瘤免疫治療的新時(shí)代。

須臾間兩年已過(guò)，免疫治療在華適應(yīng)證不再屈指可數(shù)，臨床實(shí)踐和指南也隨著推陳出新，PD-1單抗成為新一代“藥王”更是納入日程。在國(guó)內(nèi)腫瘤免疫治療兩周年的此刻，讓我們一起回顧免疫治療為惡性腫瘤治療的臨床實(shí)踐帶來(lái)了什么，以及未來(lái)我們還能期待什么。

在華獲批：又雙叒叕再加一

2018年7月20日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)帕博利珠單抗(可瑞達(dá)，國(guó)內(nèi)俗稱(chēng)“K藥”)用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，開(kāi)啟免疫治療新時(shí)代。

在隨后的2019，帕博利珠單抗更是開(kāi)足馬力，不但于2019年3月完成國(guó)內(nèi)腫瘤免疫治療由二線治療向一線治療的突破，更是于2019年11月以單年新增3個(gè)一線治療適應(yīng)證的成績(jī)毋庸置疑地拿下免疫治療之冠，這3個(gè)適應(yīng)證分別為：

·2019年3月28日，批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療藥物適用于EGFR/ALK基因突變陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的一線治療

·2019年9月29日，批準(zhǔn)帕博利珠單抗適用于PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(TPS≥1%)的EGFR/ALK基因突變陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線單藥治療

·2019年11月22日，批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇適用于轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC 的一線治療

2020年6月17日，帕博利珠單抗在國(guó)內(nèi)獲批治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(CPS≥10)、既往一線全身治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)患者，給治療手段有限的食管癌帶來(lái)了免疫治療新選擇。

至此，在短短兩年的時(shí)間內(nèi)，帕博利珠單抗在惡性黑色素瘤、晚期肺癌和消化道腫瘤3大治療領(lǐng)域獲批5個(gè)治療適應(yīng)證，數(shù)量位居所有國(guó)內(nèi)已獲批PD-1/PD-L1單抗之首。

2020年5月，帕博利珠單抗一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌(HNSCC)已獲得NMPA的正式受理，有望在今年獲批，為國(guó)內(nèi)更多的癌癥患者帶來(lái)免疫治療。

指導(dǎo)實(shí)踐：診療指南多更新

帕博利珠單抗在過(guò)去兩年所獲批的適應(yīng)證，以及獲批所基于的高質(zhì)量臨床研究結(jié)果已改變了臨床實(shí)踐，也被國(guó)內(nèi)外各個(gè)腫瘤診療指南給予優(yōu)先或Ⅰ級(jí)專(zhuān)家推薦。

比如美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的2020年第6版《非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》基于KEYNOTE-189、KEYNOTE-407和KEYNOTE-042研究結(jié)果，優(yōu)先推薦帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(TPS≥1%)驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，以及聯(lián)合含鉑化療一線治療驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)，帕博利珠單抗是唯一被NCCN指南以1類(lèi)證據(jù)優(yōu)先推薦用于一線治療的PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

今年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)(CSCO)在其更新的多個(gè)腫瘤診療指南中也基于1A類(lèi)證據(jù)級(jí)別給予帕博利珠單抗治療Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)專(zhuān)家推薦。

· 5月10日，2020版《CSCO食管癌診療指南》基于KEYNOTE-181研究結(jié)果給予帕博利珠單抗治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性[綜合陽(yáng)性評(píng)分(CPS)≥10)]的、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC Ⅰ級(jí)專(zhuān)家推薦，標(biāo)志著食管癌的診療進(jìn)入精準(zhǔn)免疫治療時(shí)代。

·5月23日，2020版《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》也基于KEYNOTE-189、KEYNOTE-407和KEYNOTE-042研究結(jié)果，給予帕博利珠單抗單藥一線治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(TPS≥1%)驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，以及聯(lián)合含鉑化療一線治療驅(qū)動(dòng)基因突變陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC(無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá))Ⅰ級(jí)專(zhuān)家推薦，帕博利珠單抗也是唯一獲得《CSCO非小細(xì)胞肺癌診療指南》Ⅰ級(jí)專(zhuān)家推薦用于一線治療的PD-1單抗。

·7月12日，2020版《CSCO頭頸部腫瘤診療指南》發(fā)布，帕博利珠單抗一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌(非鼻咽癌)首次以1A類(lèi)證據(jù)級(jí)別獲得Ⅱ級(jí)專(zhuān)家推薦。

未來(lái)可期：前景無(wú)量待入華

在全球范圍內(nèi)，帕博利珠單抗是目前公認(rèn)的全球免疫治療的“領(lǐng)軍者”。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年有4個(gè)藥物的銷(xiāo)售額突破100億美元大關(guān)，其中帕博利珠單抗以110.8億美元銷(xiāo)售額位列第三。業(yè)內(nèi)預(yù)估，隨著適應(yīng)證和國(guó)際市場(chǎng)的拓展，帕博利珠單抗在未來(lái)終將取代修美樂(lè)(阿達(dá)木單抗，治療自身免疫疾病，2019年全球銷(xiāo)售額第一名，191.7億美元)，成為新一代藥王。

自2014年9月4日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)有條件加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于經(jīng)依匹木單抗治療復(fù)發(fā)的、BRAF V600突變陽(yáng)性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療后，至今帕博利珠單抗在美國(guó)已獲批26個(gè)適應(yīng)證，覆蓋包括晚期肺癌、肝細(xì)胞癌、晚期胃癌、腎細(xì)胞癌、尿路上皮細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌在內(nèi)的16種不同的惡性腫瘤，以及具有MSI-H/dMMR(微衛(wèi)星不穩(wěn)定或DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷)或高腫瘤突變負(fù)荷(TMB ≥10突變/百萬(wàn)堿基)的實(shí)體瘤。

在這其中，帕博利珠單抗已有7個(gè)一線治療適應(yīng)證在美國(guó)獲批，包括3個(gè)一線治療非小細(xì)胞肺癌(單藥或聯(lián)合化療)，1個(gè)治療腎細(xì)胞癌(聯(lián)合抗血管生成藥物)，2個(gè)一線治療頭頸部鱗癌(單藥或聯(lián)合化療)和1個(gè)單藥一線治療結(jié)直腸癌。

帕博利珠單抗聯(lián)合靶向治療和PARP抑制劑的臨床研究結(jié)果也展示了免疫聯(lián)合治療的巨大潛力。帕博利珠單抗聯(lián)合多靶點(diǎn)抗腫瘤小分子藥物侖伐替尼一線治療不可切除肝細(xì)胞癌的KEYNOTE-524研究結(jié)果在今年ASCO會(huì)議上報(bào)道了更新研究結(jié)果， ORR達(dá)到46%，無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間超過(guò)9個(gè)月，中位OS達(dá)到22.0個(gè)月。

帕博利珠單抗聯(lián)合PARP抑制劑作為帕博利珠單抗聯(lián)合化療之后的維持治療的臨床研究也已在轉(zhuǎn)移性鱗和非鱗NSCLC，以及無(wú)BRCA突變的上皮性卵巢癌中開(kāi)展。

生命之“鑰”：讓更多患者

活的久，活得好

最好的藥只有在讓患者獲益后才能展現(xiàn)最大的價(jià)值。而再好的藥，如果無(wú)法惠及患者也等于浪費(fèi)。

因此，帕博利珠單抗的5個(gè)適應(yīng)證在獲批之后都迅即推出“生命之鑰”患者援助項(xiàng)目，以幫助更多的國(guó)內(nèi)患者從免疫治療中的得到生存獲益。 截止到2020年6月30日，“生命之鑰”患者援助項(xiàng)目，隨著獲批進(jìn)程項(xiàng)目覆蓋5個(gè)治療適應(yīng)證，患者遍及全國(guó)31個(gè)省份。除此之外，針對(duì)帕博利珠單抗的商業(yè)保險(xiǎn)方案也已在深圳、甘肅、廣東、江蘇等全國(guó)7個(gè)省份的14個(gè)城市開(kāi)展。

立足當(dāng)下，著眼未來(lái)，我們期待帕博利珠單抗更多的適應(yīng)證在國(guó)內(nèi)獲批上市，讓全球目前使用最廣泛，具有長(zhǎng)期生存和長(zhǎng)期安全循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，繼續(xù)領(lǐng)航國(guó)內(nèi)腫瘤免疫治療，讓更多的中國(guó)患者能“活得久，活得好”。