瑞士巴塞爾大學Hall教授的研究團隊發(fā)現(xiàn)了一種全新的抑癌蛋白LHPP，這種抑癌蛋白失表達可促進腫瘤生長，增加其表達可有效抑制腫瘤細胞增殖并阻止肝功能損傷。LHPP表達水平與患者疾病負擔和預后相關，提示其也可作為診斷和預后的生物標志物。（Nature. 2018年3月21日在線版. doi: 10.1038/nature26140）

50%的肝細胞癌有mTOR通路異常，研究者特異性敲除小鼠PTEN、TSC1激活mTOR通路，使小鼠在6周時出現(xiàn)肝腫大，20周發(fā)展為肝細胞癌，對小鼠肝臟的分子特征進行分析，發(fā)現(xiàn)這種小鼠肝臟分子特征幾乎與人類肝癌特征一致，這種小鼠稱為L-dKO小鼠。

研究者對20周大的L-dKO小鼠模型腫瘤組織和正常健康小鼠肝臟組織進行了蛋白質組學分析，共涉及4500種蛋白，發(fā)現(xiàn)一種差異很顯著的蛋白LHPP，這種蛋白在健康組織中正常表達，在腫瘤組織中幾乎不表達，LHPP是一種蛋白組氨酸磷酸酶。

研究者對不同腫瘤發(fā)展階段的小鼠進行了蛋白表達分析，發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤發(fā)展，LHPP表達逐漸降低直至消失，同時兩種磷酸激酶NME1和NME2及mTOR一直保持較高水平。腫瘤周邊的非癌組織中，LHPP表達水平正常，腫瘤組織的磷酸化水平整體升高。

為進一步明確LHPP在肝癌發(fā)展過程中發(fā)揮作用，研究者用腺病毒轉染，將LHPP基因重新導入L-dKO小鼠中，在小鼠8周大時，通過尾靜脈注射，確保LHPP蛋白過表達。小鼠20周大時，對小鼠肝臟進行檢測，結果發(fā)現(xiàn)，導入了LHPP基因的小鼠肝臟腫瘤數(shù)量和大小均大大降低，對丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶和乳酸脫氫酶等肝功能損傷指標檢測也均顯示，LHPP蛋白對肝功能有良好的保護作用。

至此，實驗結果提示，LHPP是一種全新的抑癌蛋白。LHPP在人體中表達如何，研究者分析了20例肝細胞癌患者組織樣本，并與其非癌樣本進行對比，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中LHPP水平大幅降低。與小鼠實驗一致，LHPP水平與腫瘤發(fā)展相關，低LHPP表達與較重的疾病負擔和較短生存期相關。低LHPP表達患者中位生存期較正常表達者短近2年。

研究者分析了癌癥基因圖譜（TCGA）和國際癌癥基因組聯(lián)盟（ICGC）數(shù)據(jù)，包括49種LHPP突變，其中24.5%在食管癌、頭頸部腫瘤、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、皮膚癌、肝癌、肺癌和胰腺癌等腫瘤中存在，這些突變均屬于功能缺失型突變，印證了LHPP是一種抑癌基因。此前也有研究發(fā)現(xiàn)，LHPP與口腔癌、咽喉癌、急性淋巴細胞白血病等相關。

LHPP是一種蛋白組氨酸磷酸酶，負責去除蛋白質上與組氨酸相連的磷酸基團，一旦缺乏LHPP，蛋白組氨酸磷酸化水平上調(diào)，導致細胞增殖不受控制，刺激腫瘤生長發(fā)展。LHPP是一種全新的腫瘤抑制因子，一旦缺失，組氨酸磷酸化會失控，從而促進腫瘤發(fā)生發(fā)展。 （編譯 王楠）