日前，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)發(fā)布第14版ASCO腫瘤進(jìn)展年度報(bào)告，盤(pán)點(diǎn)了過(guò)去一年腫瘤領(lǐng)域最具變革性的研究，并指出了未來(lái)研究的重點(diǎn)方向。罕見(jiàn)腫瘤的治療進(jìn)展當(dāng)選為2018年腫瘤界最顯著進(jìn)展。(J Clin Oncol. 2019年1月31日在線版doi: 10.1200/JCO.18.02037)

自1992年以來(lái)，所有類(lèi)型腫瘤總發(fā)病率和死亡率近25年持續(xù)下降，預(yù)計(jì)腫瘤患者5年或更長(zhǎng)時(shí)間生存人數(shù)到2026年將增加31%，不到10年時(shí)間里生存者增加400多萬(wàn)。ASCO主席Monica M. Bertagnolli指出，對(duì)于很多腫瘤患者，高質(zhì)量腫瘤治療和臨床試驗(yàn)是遙不可及的，要使得腫瘤患者獲得最佳治療和參與臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)，我們還有很多工作要做。

一、年度最佳進(jìn)展：罕見(jiàn)腫瘤治療

在美國(guó)，每年新發(fā)癌癥中約20%為罕見(jiàn)癌癥。多年來(lái)，這方面的研究都落后于常見(jiàn)癌種，但近一年有5項(xiàng)研究的卓越成果帶來(lái)了重要進(jìn)展。

罕見(jiàn)腫瘤的定義和發(fā)病率在全球范圍有所不同，由于臨床表現(xiàn)和生物學(xué)巨大差異，罕見(jiàn)腫瘤治療方案的可用性和有效性存在較大差異，入組罕見(jiàn)腫瘤患者新療法臨床試驗(yàn)通常需要更長(zhǎng)時(shí)間，此前罕見(jiàn)腫瘤進(jìn)展常落后于常見(jiàn)腫瘤，不過(guò)去年5項(xiàng)研究為罕見(jiàn)腫瘤領(lǐng)域進(jìn)展，使得2018年成為罕見(jiàn)腫瘤進(jìn)展非常顯著的年份。

1.甲狀腺未分化癌首款獲批治療方案

2018年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了近50年來(lái)首款甲狀腺未分化癌新治療方案，諾華公司BRAF抑制劑Dabrafenib和MEK抑制劑Trametinib聯(lián)合用于治療BRAF突變的甲狀腺未分化癌患者。

甲狀腺未分化癌占所有甲狀腺癌的2%，預(yù)后較其他類(lèi)型甲狀腺癌差，侵襲性強(qiáng)，診斷時(shí)常為晚期，1年生存率非常低。此前無(wú)化療藥物可延長(zhǎng)甲狀腺未分化癌患者生存或改善生活質(zhì)量，這一聯(lián)合方案對(duì)超過(guò)2/3的患者有效。

這一批準(zhǔn)基于的Ⅱ期臨床研究入組16例BRAF突變甲狀腺未分化癌患者，69%的患者對(duì)該聯(lián)合方案有反應(yīng)，雖然無(wú)法評(píng)估總生存和無(wú)進(jìn)展生存，但據(jù)估計(jì)至少80%的患者生存會(huì)有所改善。目前這一新的聯(lián)合方案已成為這類(lèi)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。

2.索拉非尼成為改善硬纖維瘤無(wú)進(jìn)展生存的首款療法

硬纖維瘤為一種罕見(jiàn)肉瘤，此前硬纖維瘤患者通常接受超適應(yīng)證治療。2018年，一項(xiàng)全球Ⅲ期隨機(jī)臨床研究公布，87例無(wú)法切除的晚期硬纖維瘤患者隨機(jī)分組分別接受索拉非尼或安慰劑治療，索拉非尼組87%的患者1年無(wú)進(jìn)展生存改善，安慰劑組為43%。該研究成功取決于臨床試驗(yàn)患者招募，美國(guó)NCI國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)起到重要作用。

3.晚期腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤靶向放射治療藥物177Lu-Dotatate

腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤較少見(jiàn)，發(fā)病率不到3/10萬(wàn)人年，既往晚期腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者通常接受生長(zhǎng)抑素或奧曲肽治療。177Lu-Dotatate由放射性同位素177Lu標(biāo)記奧曲肽，通過(guò)放射性核素-奧曲肽與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞結(jié)合，使輻射能夠直接傳遞到腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

國(guó)際Ⅲ期臨床試驗(yàn)GENEBIOLuNet研究旨在評(píng)估177Lu-Dotatate在晚期腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中安全性和有效性。研究入組229例患者隨機(jī)分組分別接受177Lu-Dotatate或奧曲肽，中期分析結(jié)果表明，177Lu-Dotatate組的總生存更長(zhǎng)。

美國(guó)FDA于2018年12月批準(zhǔn)177Lu-Dotatate用于治療腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成人患者。后續(xù)研究表明，除了提高生存率，177Lu-Dotatate組與奧曲肽組相比，整體健康狀況持續(xù)時(shí)間分別為28.8個(gè)月和6.1個(gè)月，更好的身體功能持續(xù)時(shí)間分別為25.2個(gè)月和11.5個(gè)月。與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，177Lu-Dotatate使患有晚期腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了79%。

4.曲妥珠單抗減緩HER2陽(yáng)性子宮漿液性癌進(jìn)展

子宮漿液性癌是一種罕見(jiàn)的侵襲性腫瘤，占子宮內(nèi)膜癌10%，復(fù)發(fā)死亡比例高達(dá)40%。HER2在30%的子宮漿液性癌中過(guò)表達(dá)，曲妥珠單抗主要用于HER2陽(yáng)性乳腺癌。

一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究比較了61例Ⅲ期或Ⅳ期HER2陽(yáng)性子宮漿液性癌患者中，卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案加用或不加用曲妥珠單抗治療的療效。結(jié)果顯示，接受曲妥珠單抗治療的患者中位PFS為12.6個(gè)月，而未接受者為8個(gè)月。該研究首次證實(shí)，HER2陽(yáng)性子宮漿液性癌患者標(biāo)準(zhǔn)鉑類(lèi)化療聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療可改善PFS。

5.CSF-1抑制劑Pexidartinib用于治療腱鞘巨細(xì)胞瘤

腱鞘巨細(xì)胞瘤是常見(jiàn)于年輕人的罕見(jiàn)關(guān)節(jié)癌，手術(shù)是腱鞘巨細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)初始治療，一些患者進(jìn)行多次滑膜切除術(shù)，有些甚至需要全關(guān)節(jié)置換。目前，腱鞘巨細(xì)胞瘤迎來(lái)首款有希望的療法。一項(xiàng)入組120例患者的Ⅲ隨機(jī)試驗(yàn)顯示，集落刺激因子-1(CSF-1)抑制劑Pexidartinib為腱鞘巨細(xì)胞瘤患者帶來(lái)近40%的總體緩解率，安慰劑組這一比例為0。

二、免疫療法進(jìn)展不斷

2018年，腫瘤治療進(jìn)展迅速。與過(guò)去幾年一樣，肺癌在2018年經(jīng)歷了顯著的治療突破，尤其是在免疫治療方面。其他免疫治療研究為一系列實(shí)體瘤和血液腫瘤患者帶來(lái)了新的治療選擇。2018年，諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了腫瘤免疫治療研究人員，彰顯了該領(lǐng)域研究進(jìn)展的重要性。而其他治療進(jìn)展也出現(xiàn)在全身化療、靶向化療、手術(shù)和放療。

2018年，研究擴(kuò)大了多種免疫療法的范圍和影響。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的關(guān)鍵研究顯示，治療過(guò)程中早期提供免疫藥物與其他治療結(jié)合，包括免疫療法與化療，可提高生存率。FDA也相繼批準(zhǔn)了幾種新的免疫療法。

1.檢查點(diǎn)抑制劑被證明在晚期肺癌的一線治療中有效

兩項(xiàng)研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療在晚期肺癌一線治療中發(fā)揮作用。

Ⅲ期試驗(yàn)IMpower150研究中，靶向PD-L1的Atezolizumab與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)用，為晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者帶來(lái)了更好的無(wú)進(jìn)展生存期(8.3個(gè)月 vs. 6.8個(gè)月)。

在KEYNOTE-189研究中，NSCLC患者在接受培美曲塞和鉑類(lèi)化療后，PD-1抑制劑帕博利珠單抗(Keytruda)較安慰劑改善了1年總生存率(69.2% vs. 49.4%)和無(wú)進(jìn)展生存期(8.8個(gè)月 vs 4.9個(gè)月)。

2.免疫療法組合改善腎細(xì)胞癌患者總生存成為治療新標(biāo)準(zhǔn)

兩種免疫治療藥物納武利尤單抗和Ipilimumab組合用于治療黑色素瘤，在其他類(lèi)型腫瘤中的療效也在探索。Ⅲ期CHECKMATE 214研究評(píng)估了這一聯(lián)合方案對(duì)中高危腎細(xì)胞癌患者的療效，聯(lián)合方案與舒尼替尼相比提高了18個(gè)月的總生存率(75% vs 60%)，值得注意的是，接受免疫療法組合的患者中，9%的患者腫瘤完全消退。

3.聯(lián)合免疫療法可減少黑色素瘤患者腦轉(zhuǎn)移

晚期黑色素瘤是少數(shù)最常出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的腫瘤之一，腦轉(zhuǎn)移可引起嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并在一年內(nèi)導(dǎo)致死亡。Ⅱ期CHECKMATE 204研究顯示，免疫治療藥物納武利尤單抗和Ipilimumab組合治療腦轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者14個(gè)月后，26%的患者可檢測(cè)到的腦轉(zhuǎn)移，30%的患者轉(zhuǎn)移減少，而且82%的患者在一年后仍然生存。目前該組合已經(jīng)在其他發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的腫瘤中進(jìn)行探索。

4.新PD-1抑制劑成為皮膚鱗狀細(xì)胞癌首款療法

皮膚鱗癌是第二常見(jiàn)的皮膚癌，每年有超過(guò)100萬(wàn)的患者。雖然多數(shù)患者可以通過(guò)手術(shù)切除治愈，但是新的治療方法可能會(huì)對(duì)持續(xù)存在或發(fā)生變化的患者產(chǎn)生重要影響，此前研究表明，這類(lèi)腫瘤對(duì)化療等腫瘤治療無(wú)反應(yīng)。2018年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)一種新的PD-1檢查點(diǎn)抑制劑Cemiplimab用于治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌。在兩項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究中，Cemiplimab組顯示出顯著的活性。接受Cemiplimab治療后47.2%患者的腫瘤消失或者縮小，大多數(shù)患者在數(shù)據(jù)分析時(shí)仍然對(duì)該療法有反應(yīng)。

5.帕博利珠單抗對(duì)PD-L1高表達(dá)的頭頸部腫瘤有顯著獲益

Ⅲ期KEYNOTE-040研究入組495例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療和使用帕博利珠單抗療效進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示，如果PD-L1表達(dá)水平大于1%，那么與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，帕博利珠單抗適度改善中位OS(分別為8.7個(gè)月和7.1個(gè)月)。PD-L1表達(dá)水平大于50%，那么患者中位OS可有4個(gè)月的獲益。這是第一個(gè)證明PD-L1表達(dá)影響帕博利珠單抗對(duì)腫瘤治療療效的研究。

6.CAR-T治療試驗(yàn)顯示出更長(zhǎng)期的獲益

與檢查點(diǎn)抑制劑不同，CAR-T治療可以增強(qiáng)身體免疫系統(tǒng)使用自身遺傳改造的T細(xì)胞對(duì)抗癌癥的能力。多項(xiàng)CAR-T治療試驗(yàn)也顯示出了更長(zhǎng)期的獲益。

三、靶向治療進(jìn)展

靶向治療是將藥物靶向癌細(xì)胞中的特定基因突變，而不是影響身體中的每個(gè)細(xì)胞的全身化學(xué)療法，至今仍是腫瘤學(xué)中令人興奮和富有成效的前沿醫(yī)學(xué)。經(jīng)過(guò)十多年的試驗(yàn)和證據(jù)，靶向治療正在不斷擴(kuò)展到對(duì)更常規(guī)方法有抵抗的新型腫瘤。

1.新型EGFR抑制劑奧希替尼可延緩肺癌進(jìn)展

2018年，F(xiàn)DA基于Ⅲ期國(guó)際FLAURA研究結(jié)果，批準(zhǔn)奧希替尼用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。研究結(jié)果顯示，556例EGFR陽(yáng)性、不可及切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，接受奧希替尼的治療的患者PFS為18.9個(gè)月，而接受第一代EGFR抑制劑的患者為10.2個(gè)月。

2.新靶向治療藥物Abemaciclib可延緩乳腺癌進(jìn)展

兩項(xiàng)Ⅲ期研究中，Abemaciclib顯示出對(duì)先前治療的轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌的治療活性。MONARCH 2研究入組669例先進(jìn)行內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的乳腺癌患者，隨機(jī)分組分別給予氟維司群聯(lián)合Abemaciclib或氟維司群聯(lián)合安慰劑。結(jié)果顯示，氟維司群聯(lián)合Abemaciclib組的mPFS為16.4個(gè)月，而氟維司群聯(lián)合安慰劑組的mPFS為9.3個(gè)月。

MONARCH 3研究入組493例患者進(jìn)行AI聯(lián)合Abemaciclib或安慰劑。結(jié)果顯示AI聯(lián)合Abemaciclib延長(zhǎng)患者生存和無(wú)進(jìn)展生存。基于上述結(jié)果，F(xiàn)DA于2018年2月批準(zhǔn)Abemaciclib與AI聯(lián)合用于HR+/HER2-乳腺癌患者。

3.新型聯(lián)合治療對(duì)老年急性髓性白血病患者有效

一項(xiàng)Ⅰ期研究旨在確定聯(lián)合Azacytidine和Venetoclax方案對(duì)老年人AML的療效。結(jié)果顯示，最初入組的57例患者中，35例患者達(dá)到完全緩解或骨髓功能恢復(fù)不完全的完全緩解。值得在更大樣本的患者人群中進(jìn)行研究。

四、其他治療進(jìn)展

1.新的改良化療方案治療

胰腺癌有效

對(duì)于接受過(guò)手術(shù)的胰腺癌患者，迄今為止的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后治療是吉西他濱。盡管進(jìn)行治療，但超過(guò)70%的患者通常在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)。Ⅲ期臨床研究對(duì)493例術(shù)后患者隨機(jī)分配到吉西他濱組或改良氟尿嘧啶、亞葉磷鈣、伊立替康和奧沙利鉑(FOLFIRINOX)化療方案組。

結(jié)果顯示，在33.6個(gè)月的隨訪時(shí)間中，F(xiàn)OLFIRINOX組胰腺癌中位復(fù)發(fā)時(shí)間遠(yuǎn)長(zhǎng)于吉西他濱組(分別為21.6個(gè)月和12.8個(gè)月)，中位總生存期也較長(zhǎng)(分別為54.5個(gè)月和35.0個(gè)月)。兩種方案都是安全的。

2.某些卵巢癌的治療：

少即是多

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)485例患者進(jìn)行研究，這485例患者隨機(jī)分為二次手術(shù)聯(lián)合紫杉醇和卡鉑化療或無(wú)手術(shù)化療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)額外手術(shù)未增加生存率，接受二次手術(shù)患者的中位總生存時(shí)間為53.6個(gè)月，而僅接受化療的患者為65.7個(gè)月。

3.兩種藥物對(duì)激素治療抵抗性前列腺癌有效

兩項(xiàng)Ⅲ期研究評(píng)估了Apalutamide和恩雜魯胺與安慰劑對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的療效。兩項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)無(wú)轉(zhuǎn)移生存的顯著改善。一項(xiàng)研究顯示，Apalutamide組中位無(wú)轉(zhuǎn)移生存期為40.5個(gè)月，安慰劑組為16.2個(gè)月。另一項(xiàng)研究中，恩雜魯胺組中位無(wú)轉(zhuǎn)移生存期為36.6個(gè)月，而安慰劑組為14.7個(gè)月。

4.乳腺癌分子診斷學(xué)領(lǐng)域

有新進(jìn)展

TAILORx研究在分子診斷學(xué)方面取得了顯著的成績(jī)。研究表明，根據(jù)21基因檢測(cè)的結(jié)果，多達(dá)70%的激素受體陽(yáng)性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌女性，可安全擺脫化療。

5.發(fā)現(xiàn)影響頭頸部腫瘤的

特定細(xì)菌

微生物研究的進(jìn)展幫助人們發(fā)現(xiàn)了可能影響頭頸部腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的特定細(xì)菌。

五、FDA批準(zhǔn)的新藥和新療法

2017年11月至2018年10月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了11種腫瘤新療法，以及39種新治療用途。而去年同期，腫瘤新療法為18種，新治療用途為13種。

六、推薦未來(lái)九大重點(diǎn)研究方向

1. 確定更好地預(yù)測(cè)對(duì)免疫療法反應(yīng)的策略;

2. 更好地確定能從術(shù)后(輔助)治療中獲益的患者群體;

3. 將細(xì)胞療法的創(chuàng)新轉(zhuǎn)化應(yīng)用于實(shí)體瘤;

4. 提高兒科癌癥精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的研究和治療方法;

5. 改善對(duì)老年腫瘤患者的照護(hù);

6. 增加公平獲得癌癥臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì);

7. 減少腫瘤治療的長(zhǎng)期不良反應(yīng);

8. 減少肥胖及其對(duì)癌癥發(fā)病率和預(yù)后的影響;

9. 確定癌前病變的檢測(cè)和治療策略。 (編譯 崔進(jìn)誠(chéng))