日前，國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心的賀福初院士、錢小紅教授和復(fù)旦大學(xué)的樊嘉院士、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院邢寶才教授組成的聯(lián)合團(tuán)隊，在肝細(xì)胞癌治療領(lǐng)域的研究取得重要進(jìn)展。(Nature. 2019年2月27日在線版. doi: 10.1038/s41586-019-0987-8)

研究者通過蛋白組學(xué)方法，對110例肝細(xì)胞癌患者的肝癌組織和正常肝組織進(jìn)行分析，鑒定出一個在肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中，發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白SOAT1。將SOAT1用已有的藥物抑制后，肝細(xì)胞癌組織的生長便受到極大抑制。該靶點還有治療其他多種腫瘤如胃癌、腎癌、前列腺癌等的潛力。

尋找并靶向癌細(xì)胞特異的信號通路，是過去腫瘤研究的主流。由此催生了癌癥的靶向治療，并促進(jìn)了免疫治療的出現(xiàn)。以往研究多集中在基因組和轉(zhuǎn)錄組層面，但實際上蛋白質(zhì)才是生命活動的主要承擔(dān)者，DNA和RNA層面并不能展現(xiàn)癌細(xì)胞的全貌。因此，直接比較癌細(xì)胞和正常細(xì)胞蛋白組的變化，或許更能反映真實的情況。

建成不久的國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心，在蛋白組學(xué)研究中擁有無與倫比的優(yōu)勢。研究者選取了110例早期肝細(xì)胞癌患者的腫瘤切除組織及相應(yīng)的正常肝臟組織。運用質(zhì)譜的方法檢測了這些組織的蛋白組。最終篩選出9252種蛋白，其中包括5847種磷酸化蛋白及其上的27651個磷酸化位點。并對這些組織進(jìn)行了基因組和轉(zhuǎn)錄組測序。

通過比較患者的臨床特征和蛋白組數(shù)據(jù)，研究者將早期肝癌患者分為三類：S-Ⅰ，S-Ⅱ和 S-Ⅲ。早期肝細(xì)胞癌患者手術(shù)治療后，很大一部分仍無法生存超過5年。而這些患者主要就是S-Ⅲ型，占所有患者的30%。

相比S-Ⅰ和S-Ⅱ患者，S-Ⅲ患者復(fù)發(fā)率更高，生存時間更短。而該研究一個主要目的，就是要幫助這些S-Ⅲ患者，找到新的治療方法。

研究者對S-Ⅲ患者的蛋白組學(xué)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)S-Ⅲ患者的腫瘤組織，與S-Ⅰ，S-Ⅱ患者相比，在蛋白水平上不一樣的特征包括，與預(yù)后更差相關(guān)的分子信號更加強(qiáng)烈，很多腫瘤相關(guān)的蛋白水平也更高，而這些蛋白中很多是已知的藥物靶點。尤以名為SOAT1的蛋白最為突出，位居所有較差預(yù)后的風(fēng)險因子之首。

與正常肝臟組織相比，肝癌組織中SOAT1蛋白水平明顯較高，對244例肝癌患者的檢測發(fā)現(xiàn)，SOAT1的表達(dá)明顯增加，提示SOAT1可能在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

研究者敲除肝癌細(xì)胞中的SOAT1基因，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的增殖和遷移能力都受到極大抑制。而用SOAT1抑制劑阿伐麥布處理肝癌細(xì)胞，也得到類似結(jié)果。

當(dāng)SOAT1被敲除或抑制后，癌細(xì)胞膜上很多重要的膽固醇脂類受體大大減少，而這些受體對癌細(xì)胞的生長和遷移非常重要。SOAT1是通過促進(jìn)膽固醇脂的合成，進(jìn)而提高細(xì)胞上很多受體的數(shù)量，進(jìn)而促進(jìn)癌癥的發(fā)生與轉(zhuǎn)移，與酪氨酸激酶突變致癌作用類似。

研究者將人類肝細(xì)胞癌組織移植到小鼠，用阿伐麥布進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)可明顯減少小鼠身上移植腫瘤的體積，提示SOAT1確實是一個治療肝細(xì)胞癌的潛力靶點。

研究者還發(fā)現(xiàn)，SOAT1高表達(dá)與甲狀腺癌、頭頸癌、胃癌、腎癌、前列腺癌、胰腺癌的不良預(yù)后都有關(guān)。提示SOAT1或可作為多種腫瘤的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點。

(編譯 丁佳佳)