抗體藥物目前已經(jīng)成為新藥的一個主要組成部分，但是在實體瘤方面，抗體藥物的療效還是有限的，尋找更多的新型實體瘤抗原是個關鍵障礙，也是最重要工作。

對于實體瘤治療而言，要克服提高的療效，很重要的一個方面就是解除腫瘤微環(huán)境(TME)對免疫效應細胞的抑制作用。CD73是癌癥中免疫抑制微環(huán)境形成的關鍵成分之一，并且越來越多的研究證明了其在許多實體瘤中的影響。因此，CD73成了市場上炙手可熱的靶點之一。

CD73臨床試驗勢頭正猛

CD73是5-主核苷酸水解酶，可將細胞外腺苷一磷酸(AMP)水解為腺苷，腺苷是一種功能強大的免疫抑制性分子，能夠抑制CD8陽性T細胞的活化，進而幫助癌細胞逃逸 T 細胞的“追殺”。

全球范圍內(nèi)已有多家藥企在研發(fā)CD73抗體藥物，其中包括百時美施貴寶、阿斯利康等巨頭，國內(nèi)也有很多企業(yè)都選擇開發(fā)CD73抗體。目前已有五家公司將各自旗下的CD73抗體推進臨床試驗。

天境生物

2019年10月，天境生物宣布其自主研發(fā)的TJD5(TJ004309)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局開展臨床試驗許可，臨床I期試驗將在晚期實體瘤患者中展開。 此前，TJD5已經(jīng)獲得FDA批準臨床許可。

TJD5是一種針對CD73的創(chuàng)新型人源化抗體，是天境生物自主研發(fā)的具有“同類最優(yōu)”潛力的創(chuàng)新型CD73單克隆抗體，TJD5已在美國進入臨床1期試驗(NCT03835949)，針對晚期實體瘤或轉(zhuǎn)移性瘤。

百時美施貴寶

腫瘤免疫治療巨頭百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb，BMS)也在進行CD73抗體的研發(fā)，并且作為外企還在中國申請了CD73抗體在腫瘤中應用的專利 (CN107001474A)。

BMS的CD73抗體BMS-986179目前正在進行Ⅰ/Ⅱa期試驗(NCT02754141)，該試驗旨在評估在晚期或已擴散的實體癌患者中，單獨使用BMS-986179，以及與納武利尤單抗(BMS-936558)結(jié)合使用時的安全性和縮小腫瘤的能力。

2018年，美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會上，該公司公布了BMS-986179的Ⅰ期臨床初步結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，59例患者接受了BMS-986179單藥或與納武利尤單抗聯(lián)用的治療，7例患者獲得部分緩解(PR)，另有10例疾病穩(wěn)定(SD)，聯(lián)合療法的安全性與納武利尤單抗單藥一致。

阿斯利康

阿斯利康/MedImmune的Oleclumab(MEDI9447)是一款單克隆抗體，其與CD73結(jié)合并抑制免疫抑制性腺苷產(chǎn)生。目前，阿斯利康已經(jīng)在網(wǎng)站上注冊了多項有關Oleclumab的臨床試驗。

2018年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上，阿斯利康公布了Oleclumab(MEDI9447)單獨或聯(lián)合Durvalumab于晚期結(jié)直腸癌(CRC)或胰腺癌的臨床研究數(shù)據(jù)(摘要號4123)，數(shù)據(jù)顯示Oleclumab 和 Durvalumab聯(lián)合治療具有可控的安全性，其藥效與藥物作用機制一致。

Surface Oncology

NZV930是Surface Oncology與諾華合作研發(fā)的抗CD73抗體藥物，作為Surface的主要抗體免疫療法候選藥物，其已經(jīng)進入臨床試驗(NCT03549000)。

該項臨床試驗的目的是為了評估單獨或聯(lián)合PDR001和/或NIR178在晚期癌癥的患者中的安全性、耐受性和初步的抗腫瘤活性。

Corvus Pharma

Corvus制藥是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于發(fā)展靶向免疫系統(tǒng)的新型癌癥藥物。其產(chǎn)品候選同上CPI-006是一種人源化抗CD73單克隆抗體。

目前正在開展Ⅰ/Ⅰb期臨床試驗，旨在評估各種實體瘤和非霍奇金淋巴瘤中，CPI-006單藥，以及與CPI-444、帕博利珠單抗聯(lián)合使用的安全性，耐受性和抗腫瘤活性。

關于CD73的研究

隨著越來越多的公司進入CD73的研發(fā)賽道，在推進CD73抗體進入臨床試驗的背后，更多的是關于CD73的研究報告。

新的機會：CD73

2016年，一篇發(fā)表在Trends in Cancer雜志上的綜述討論了CD73與腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及擴散之間的關系，強調(diào)了這一分子作為藥物靶標的潛在價值，并表示CD73有望成為個性化癌癥治療中的新生物標志物。

該研究中，表明了靶向CD73能夠產(chǎn)生良好的抗腫瘤作用，且將CD73阻斷治療與其它免疫分子調(diào)節(jié)劑聯(lián)合(如CTLA-4抗體、PD-1抗體)是一種極具吸引力的選擇。研究團隊表示，盡管還有很長的路要走，但是通過CD73抗體的發(fā)展，抗CD73治療有望成為抗癌領域的新型生物療法。

CD73與不同腫瘤的關系

2018年3月，來自同濟大學的研究團隊檢索了PubMed、Web of Science、EMBASE和Cochrane的數(shù)據(jù)，分析了CD73在不同腫瘤中的表達水平及其與臨床病理特征和預后的關系。

最后，研究者用數(shù)據(jù)證實，高CD73表達的發(fā)生率為0.50(95%CI 0.36-0.63);除盲腸腺癌和卵巢癌外，大多數(shù)腫瘤組織中CD73表達水平均顯著高于正常組織;高CD73表達與各種腫瘤的總生存期較短顯著相關;高CD73表達與不同類型腫瘤中的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較好的預后因素顯著相關。

CD73和NK細胞

盡管調(diào)節(jié)性T細胞可以表達CD73并通過腺苷的產(chǎn)生抑制T細胞反應，但對CD73在其他免疫細胞群體中表達的了解卻很少，因此科研人員進行研究之后，于2019年11月在JCI上發(fā)表了一篇論文，其中闡述了CD73免疫檢查點與NK細胞在腫瘤微環(huán)境中的關系。

研究者發(fā)現(xiàn)，浸潤腫瘤的NK細胞上調(diào)CD73表達，而這些CD73+ NK細胞的發(fā)生頻率與乳腺癌患者的較大腫瘤大小相關。研究結(jié)果支持腫瘤可以劫持NK細胞以逃避免疫，并且CD73表達定義了可誘導的NK細胞群體，在腫瘤微環(huán)境中具有免疫調(diào)節(jié)特性。

CD73-ADO軸

2019年11月，發(fā)表在International Journal of Molecular Sciences雜志上的一篇論文中，研究者報告了核苷腺苷(ADO)作為腫瘤進展的促進劑的作用取決于腫瘤細胞中CD73的活性和表達。

CD73表達在不同類型的腫瘤中升高，包括乳腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、大腸癌、卵巢癌、黑素瘤、胃癌和膀胱癌。在目前研究的抗腫瘤策略中，CD73-ADO軸作為腫瘤治療的新型免疫檢查點已引起了廣泛關注。

除了以上研究，還有許多關于CD73在膠質(zhì)母細胞瘤、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌等實體瘤中的研究進展。

結(jié)語

除了CD73抗體以外，目前還有部分公司在研究靶向CD73的抑制劑，如Arcus Biosciences的AB690，ORIC Pharmaceuticals的CD73抑制劑ORIC-201。

CD73是一個新興的腫瘤免疫靶點，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，轉(zhuǎn)移，不良預后密切相關。目前，越來越多的研究和臨床試驗都在表明CD73在免疫細胞療法上的潛力。 (來源 醫(yī)麥客)