自去年免疫治療獲評“臨床腫瘤年度進展”后，今年免疫治療再次獲得該殊榮，其使許多幾無有效治療手段的腫瘤患者獲得“延長和改善生存的機會”。其他癌種的進展大量涌現(xiàn)。(J Clin Oncol. 2017年2月1日在線版)

2017美國臨床腫瘤學會臨床腫瘤進展年度報告(以下簡稱“年報”)顯示：在過去一年中(2015年11月至2016年10月)，免疫檢查點抑制劑免疫治療方面的成功試驗不斷涌現(xiàn)，現(xiàn)已證實該療法可有效治療既往被認為難治的晚期腫瘤患者，且抗癌譜廣泛。

“治愈”黑色素瘤

年報顯示：僅短短幾年間，免疫治療就改變了晚期黑色素瘤患者的治療窘境。根據(jù)已獲得的大樣本數(shù)據(jù)，專家們已開始推測“治愈”黑色素瘤或可實現(xiàn)，至少可在少數(shù)幸運的患者中實現(xiàn)。

一項Pembrolizumab的長期研究數(shù)據(jù)顯示：隨訪655例患者，中位生存期達23個月，2年生存率為49%，1/3的患者有腫瘤縮小，44%的患者療效持續(xù)時間超過1年(JAMA. 2016, 315: 1600-1609.)。另一項關(guān)于Nivolumab的早期研究結(jié)果與此相似，顯示治療晚期黑色素瘤患者可獲得43%的2年生存率(J Clin Oncol. 2014, 32: 1020-1030.)。上述兩項研究結(jié)果均優(yōu)于Ipilimumab。因為早期的匯總分析顯示Ipilimumab治療者僅獲得了11.4個月的中位生存期(J Clin Oncol. 2015, 33: 1889-1894.);輔助治療雖然改善了Ⅲ期患者的生存期，但所用劑量較大(N Engl J Med. 2016年10月7日在線版)。

改變肺癌治療范式

免疫治療已經(jīng)改變了肺癌的治療范式。晚期肺癌既往的標準治療——如化療，其地位最終將被免疫治療所取代。

自2015年P(guān)embrolizumab和Nivolumab被批準二線治療非小細胞肺癌(NSCLC)患者后，2016年Atezolizumab也步入了該陣列?，F(xiàn)在，基于一項對比化療的研究結(jié)果，Pembrolizumab已被批準一線治療PD-L1陽性的NSCLC患者(N Engl J Med. 2016年10月8日在線版)。

年報指出：這些結(jié)果將改變轉(zhuǎn)移性NSCLC的初治模式，每例新確診的患者都需檢測PD-L1，PD-L1高表達患者將可能接受免疫治療而非化療。

免疫治療新增三種癌的適應證

在過去的一年中，免疫治療獲批了膀胱癌、頭頸癌和霍奇金淋巴瘤三個適應證。

在過去的幾十年中，膀胱癌的治療乏善可陳，Atezolizumab是第一個獲批的新藥。鑒于有研究顯示Atezolizumab對比化療的歷史數(shù)據(jù)可改善經(jīng)治型轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的緩解率，Atezolizumab經(jīng)快速通道獲得審批(Lancet. 2016, 87: 1909-1920.)。

Nivolumab則因為相對化療可改善復發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者的生存期、不良反應少、繼而改善生活質(zhì)量而獲批(N Engl J Med. 2016年10月8日在線版)。

霍奇金淋巴瘤對程序性細胞死亡抑制劑異常敏感。一項研究顯示：80例患者中有53例(66%)經(jīng)Nivolumab治療后獲得緩解，其中7例腫瘤完全消失(Lancet Oncol. 2016, 17: 1283-1294.)。在對免疫治療有應答的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者中，幾乎所有患者的腫瘤都至少縮減50%，平均的緩解持續(xù)時間達8個月。Pembrolizumab對此類患者也有療效(J Clin Oncol. 2016, 34: 3733-3739.)。

免疫治療之外的其他進展

除了免疫治療不斷涌現(xiàn)的可喜結(jié)果外，2016年的特色標志是腫瘤精準治療方面涌現(xiàn)出的一大波進展，現(xiàn)將重要進展分述如下。

◎ Midostaurin治療急性髓系白血病(AML)。Midostaurin是靶向FLT3基因的新藥。在20多年的AML臨床實踐中，Midostaurin是首個前途光明的藥物。一項大型研究入組717例初治的、FLT3陽性的AML患者，Midostaurin聯(lián)合化療對比單純化療分別獲得了75個月和26個月的中位生存期，中位無事件生存期分別為8個月和3.6個月(Blood. 2015, 126: 6.)。

◎ Inotuzumab ozogamicin治療急性淋巴細胞白血病(ALL)。一項仍在進行的研究顯示：Inotuzumab ozogamicin對比標準化療治療ALL分別獲得了81%和29%的完全緩解率，至疾病進展的中位時間分別為5個月和1.8個月，中位生存期分別為7.7個月和6.7個月(N Engl J Med.2016, 375: 740-753.)。據(jù)此，年報推斷：Inotuzumab ozogamicin很可能成為老年復發(fā)/難治B細胞型ALL患者的新的標準治療，盡管其主要不良反應靜脈閉塞性肝病的發(fā)生率高達11%。

◎ Alectinib治療ALK陽性的NSCLC。ALK陽性NSCLC患者占3%~7%;不再接受Crizotinib一線治療后，可選用Alectinib。J-ALEX研究顯示：Alectinib對晚期、ALK陽性NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移也有效[J Clin Oncol. 2016, 34(suppl): abstr 9008.]。

◎ 新方案治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)。CASTOR研究顯示：對比硼替佐米/地塞米松標準化療方案，添加Daratumumab后可將疾病進展風險降低70%，將部分緩解率從29%增至59%，將完全緩解率從9%增至19%[J Clin Oncol. 2016, 34(suppl): abstr LBA4.]。

◎ 乳腺癌新藥。對激素治療耐藥的乳腺癌患者，可選用新型靶向治療藥物CDK4/6抑制劑。Palbociclib是首個獲批的該類新藥，Ribociclib在研的該類藥物。在對激素治療耐藥的激素受體陽性、HER2受體陰性、轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者中，Palbociclib聯(lián)合氟維司群、Ribociclib聯(lián)合來曲唑可改善無進展生存期。雖然隨訪時間尚不充分，暫未獲得上述聯(lián)合方案是否可改善總生存期的數(shù)據(jù)，但這些結(jié)果已經(jīng)改變了此類患者的治療標準。

◎ 更有效的腎癌治療方案。METEOR研究顯示：Cabozantinib對比標準治療依維莫司可改善復發(fā)腎細胞癌患者的總生存期(Lancet Oncol. 2016, 17: 917-927.)，繼而獲批該適應證。不過，此類藥物用于輔助治療的證據(jù)不足，尚待進一步驗證。

◎ 放療中添加化療可改善膠質(zhì)瘤患者生存。RTOG 9802研究顯示：與單用放療相比，聯(lián)合化療(丙卡巴肼、CCNU/洛莫司汀和長春新堿)可改善2級膠質(zhì)瘤患者的總生存期，分別為13.3年和7.8年(N Engl J Med. 2016, 374: 1344-1355.)。該結(jié)果改變了高危、低級別膠質(zhì)瘤患者的標準治療。

◎ 神經(jīng)母細胞瘤有了更有效的治療方案。在標準治療基礎(chǔ)上，二次自體干細胞移植可改善轉(zhuǎn)歸;接受兩次移植患者的3年無復發(fā)率為61%，一次移植者的為48%[J Clin Oncol. 2016, 34(suppl): abstr LBA3.]。

◎ 結(jié)直腸癌的“研究方向”。左半結(jié)直腸癌患者對比右半結(jié)直腸癌患者的生存期截然不同，這已被證實[J Clin Oncol. 2016, 34(suppl): abstr 3504. JAMA Oncol. 2016年10月20日在線版; 27日在線版]?？傮w而言，左半側(cè)腫瘤患者的死亡風險降低了20%，提示原發(fā)腫瘤部位應作為預后及將來試驗設(shè)計的重要考量。

◎ 胰腺癌的化療聯(lián)合。ESPAC-4研究顯示：對比吉西他濱單藥，卡培他濱聯(lián)合吉西他濱輔助治療胰腺癌可改善生存期[28個月 vs 25.5個月;J Clin Oncol. 2016, 34(suppl): abstr LBA4006.]。雖然對生存的改善較小，但添加卡培他濱后，患者的5年生存率從16%提升至29%(Lancet. 2017年1月24日在線版)。因此，兩藥聯(lián)合化療將成為新標準。

◎ AML新制劑。有研究顯示：CPX-351(含阿糖胞苷和柔紅霉素的脂質(zhì)體制劑)較標準治療可將老年AML患者的生存期提高4個月[J Clin Oncol. 2016, 34(suppl): abstr 7000.]。

◎ 關(guān)注直腸癌的腹腔鏡手術(shù)。鑒于ACOSOG Z6051l研究(JAMA. 2015, 314: 1346-1355.)和ALaCaRT研究(JAMA. 2015, 314: 1356-1363.)提示腹腔鏡手術(shù)未能如開腹術(shù)一樣完全清除腫瘤組織，且可能增加復發(fā)風險并縮短生存期。年報建議：不推薦Ⅱ~Ⅲ期直腸癌患者常規(guī)接受腹腔鏡手術(shù)。

◎ 長期激素治療降低乳腺癌復發(fā)風險。早期、激素受體陽性乳腺癌患者術(shù)后，服用芳香化酶抑制劑10年，而非5年，可進一步降低復發(fā)風險(N Engl J Med. 2016, 375: 209-219.)。

(編譯 王利軍)