近日，美國FDA藥物評估和研究中心發(fā)布了2019年度報告，報告顯示，在2019年，共計有48款新藥(包括新分子實(shí)體和新生物制品)獲得FDA批準(zhǔn)上市，相比2018年的59款略有下降，相對應(yīng)的歐盟藥品管理局則在2019年共批準(zhǔn)了37款創(chuàng)新藥(包括新活性物質(zhì)，不包括仿制藥、生物類似物)，低于2018年的64款，而我國國家藥品監(jiān)督管理局則在2019年共批準(zhǔn)了58款創(chuàng)新藥(包括化藥1類和5.1類，生物制品1類和2類、中藥和疫苗)上市，高于2018年的48款，涵蓋癌癥、罕見病、抗病毒感染如丙肝、流感，免疫類、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚病等多個治療領(lǐng)域，其中，抗癌藥成為最大贏家，共計12款抗癌藥物在2019年首次獲得批準(zhǔn)上市。

肺癌EGFR突變新藥

藥品名稱：達(dá)可替尼(商品名：多澤潤)

研發(fā)藥企：輝瑞

獲批時間：2019年5月15日

獲批適應(yīng)證：單藥用于表皮生長因子受體19號外顯子缺失突變或21號外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線

達(dá)可替尼是一種口服、選擇性、三磷腺苷(ATP)競爭性、不可逆性的人表皮生長因子受體(HER，erbB)家族受體酪氨酸激酶的小分子抑制劑，通過抑制EGFR家族的酪氨酸激酶活性，發(fā)揮抗腫瘤作用，其在中國EGFR突變患者臨床試驗(yàn)的中位PFS達(dá)到18.4個月。中位OS可提高半年多(34.1個月 vs 26.8個月)，一線使用達(dá)可替尼平均總生存已經(jīng)接近3年。

目前，該藥在美國、歐盟、日本、加拿大等均已獲批用于一線治療，同時，達(dá)可替尼獲批在中國首次實(shí)現(xiàn)幾乎與美國、歐洲、日本等國家和地區(qū)的全球同步遞交并獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。

首個骨巨細(xì)胞瘤治療藥物

藥品名稱：地舒單抗(商品名：安加維)

研發(fā)藥企：安進(jìn)

獲批時間：2019年5月22日

獲批適應(yīng)證：用于骨巨細(xì)胞瘤不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年患者治療

地舒單抗是一種新型RANKL抑制劑，是RANKL的全人化單克隆IgG2抗體，對可溶性、跨膜形式的人RANKL具有高度親和力和特異性，在骨巨細(xì)胞瘤患者中，地舒單抗對腫瘤基質(zhì)成分所分泌的RANKL的抑制可顯著減少或消除破骨細(xì)胞樣腫瘤相關(guān)巨細(xì)胞，因此，骨質(zhì)溶解減少，巨細(xì)胞腫瘤進(jìn)展減慢，增生性基質(zhì)被致密的非增生性、分化型編織新骨代替，從而改善臨床結(jié)局。

地舒單抗的一項關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)Study 20040215顯示，在可以手術(shù)切除的患者中，80%的患者接受新輔助地舒單抗治療后得到改善：44%接受了對功能影響較小的手術(shù)，37%避免了手術(shù)。在無法手術(shù)切除的患者中，地舒單抗帶來了有效的長期疾病控制，5年P(guān)FS率為88%。

第三個國產(chǎn)PD-1單抗

藥品名稱：卡瑞利珠單抗(商品名：艾立妥)

研發(fā)藥企：恒瑞醫(yī)藥

獲批時間：2019年5月31日

獲批適應(yīng)證：用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療

卡瑞利珠單抗為我國獲批上市的第三個國產(chǎn)PD-1單抗藥物，在一項75例18歲以上的自體造血干細(xì)胞移植后或≥2線全身化療、不適合進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)或難治性cHL患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其客觀有效率達(dá)到84.8%，完全緩解率(CR)達(dá)到30.3%，研究期間可觀察到患者靶病灶腫瘤負(fù)荷明顯減少，研究者評價的ORR和CR率分別為80.3%和36.4%。

目前，卡瑞利珠單抗目前還在開展其他多項適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)研究，包括晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、縱膈原發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、胃食管癌。

首個單抗類多發(fā)性骨髓瘤新藥

藥品名稱：達(dá)雷妥尤單抗(商品名：兆珂 )

研發(fā)藥企：西安楊森

獲批時間：2019年7月5日

適應(yīng)證：用于單藥治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者，包括既往接受過一種蛋白酶體抑制劑和一種免疫調(diào)節(jié)劑且最后一次治療時出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者治療

達(dá)雷妥尤單抗是一種人源化、抗CD38 IgG1單克隆抗體，與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的CD38結(jié)合，通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC)和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用(ADCP)、以及Fcγ受體等多種免疫相關(guān)機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

達(dá)雷妥尤單抗是國內(nèi)首個獲批的靶向作用于CD38的全人源單克隆抗體，其一方面可直接與CD38結(jié)合，通過多重機(jī)制誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞死亡，達(dá)到快速緩解;另一方面通過調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，激活免疫細(xì)胞CD8+毒性T細(xì)胞、CD4+輔助T細(xì)胞，持續(xù)促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞死亡。

據(jù)兩項國際臨床研究匯總分析結(jié)果顯示，既往接受過多線治療的多發(fā)性骨髓瘤患者使用16mg/kg達(dá)雷妥尤單抗單藥治療，中位總生存期延長至20個月，總緩解率為31%。

獨(dú)特的晚期乳腺癌藥物

藥品名稱：甲磺酸艾立布林(商品名：海樂衛(wèi))

研發(fā)藥企：衛(wèi)材

獲批時間：2019年7月15日

獲批適應(yīng)證：用于治療既往接受過至少兩種化療方案(包括蒽環(huán)類和紫杉類)治療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者

艾立布林是一種軟海綿素類微管動力學(xué)抑制劑，具有獨(dú)特的結(jié)合特性。除了傳統(tǒng)的作用機(jī)制外，體外研究顯示了艾立布林對腫瘤微環(huán)境的獨(dú)特作用，例如：增加腫瘤核心的血管灌注和通透性，促進(jìn)上皮狀態(tài)，降低乳腺癌細(xì)胞的遷移能力等。

目前，艾立布林已在包括歐洲、美洲和亞洲在內(nèi)的65個國家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)，用于乳腺癌的治療。

一項Ⅲ期臨床研究顯示，與長春瑞濱對照治療組相比，艾立布林治療組的主要終點(diǎn)，即無進(jìn)展生存期(PFS)實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)顯著的延長。

首個新一代雄激素受體抑制劑獲批治療前列腺癌患者

藥品名稱：阿帕他胺(商品名：安森珂)

研發(fā)藥企：強(qiáng)生

獲批時間：2019年9月6日

獲批適應(yīng)證：用于治療有高危轉(zhuǎn)移風(fēng)險的非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)成年患者

阿帕他胺是中國首個獲批用于NM-CRP患者的新一代雄激素受體抑制劑。它可阻斷前列腺癌細(xì)胞中的雄激素信號通路，通過三種途徑抑制癌細(xì)胞的生長：抑制雄激素與雄激素受體(AR)的結(jié)合，抑制活化AR的核轉(zhuǎn)運(yùn)，以及抑制AR與癌細(xì)胞的脫氧核糖核酸(DNA)結(jié)合從而阻斷AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。

臨床研究顯示，阿帕他胺對前列腺癌患者早期治療和預(yù)后的重要指標(biāo)--前列腺特異性抗原(PSA)水平有著顯著的控制作用。

又一個前列腺癌重磅新藥

藥品名稱：恩扎盧胺(商品名：安可坦)

研發(fā)藥企：安斯泰來

獲批時間：2019年11月18日

獲批適應(yīng)證：用于雄激素剝奪治療失敗后無癥狀或有輕微癥狀且未接受化療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌成年患者的治療

恩扎盧胺是一種雄激素受體信號傳導(dǎo)抑制劑，可直接靶向雄激素受體(AR)，并在AR信號傳導(dǎo)途經(jīng)的抑制雄激素結(jié)合、抑制雄激素結(jié)合、削弱DNA結(jié)合等三個步驟中發(fā)揮作用。恩雜魯胺是FDA批準(zhǔn)的第一個既用于轉(zhuǎn)移性又用于非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌的口服藥物。

國內(nèi)首款自主研發(fā)的白血病新藥

藥品名稱：甲磺酸氟馬替尼(商品名：豪森昕福)

研發(fā)藥企：豪森藥業(yè)

獲批時間：2019年11月26日

獲批適應(yīng)證：用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)慢性期成人患者

甲磺酸氟馬替尼是中國首個自主研發(fā)的新型二代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，從結(jié)構(gòu)上看，氟馬替尼是在伊馬替尼分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計和修飾，獨(dú)特機(jī)制賦予其強(qiáng)效、高選擇性，可以認(rèn)為是升級版的格列衛(wèi)。

臨床前研究結(jié)果表明，氟馬替尼抑制野生型及常見突變作用更強(qiáng)，且對伊馬替尼耐藥的ABL激酶選擇性優(yōu)于常用TKI，“脫靶”現(xiàn)象更少。

國內(nèi)首個PD-L1單抗

藥品名稱：度伐利尤單抗注射液(商品名：英飛凡)

研發(fā)藥企：阿斯利康

獲批時間：2019年12月9日

獲批適應(yīng)證：用于治療同步放化療后未進(jìn)展的不可切除Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌

度伐利尤單抗是中國首個獲批上市的PD-L1單抗藥物，其靶向細(xì)胞程序性死亡因子配體1(PD-L1)，能直接結(jié)合PD-L1蛋白，并抑制它與T細(xì)胞表面的PD-1蛋白和CD80的結(jié)合，腫瘤細(xì)胞就無法利用PD-L1/PD-1途徑來逃避免疫系統(tǒng)的追殺，Imfinzi也正是利用這一機(jī)理，起到激活免疫系統(tǒng)，進(jìn)而殺傷腫瘤的效果。

已經(jīng)在包含美國在內(nèi)的全球11個國家和地區(qū)被批準(zhǔn)用于經(jīng)治晚期膀胱癌患者的治療。目前，Imfinzi還以研發(fā)代號為MEDI4736在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息平臺共登記了9項臨床試驗(yàn)，包括針對非小細(xì)胞肺癌、局限期小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌、肝細(xì)胞癌等適應(yīng)證的多項研究正在進(jìn)展中。

同靶點(diǎn)藥物方面，羅氏子公司基因泰克公司研發(fā)的阿特珠單抗(Tecentriq)簡稱“T藥”，進(jìn)入中國市場的上市申請已于2019年2月獲得承辦，受理號為JXSS1900004，有望今年獲批。

黑色素瘤雙靶向聯(lián)合治療藥物

藥品名稱：達(dá)拉非尼(泰菲樂)+曲美替尼(邁吉寧)

研發(fā)藥企：諾華

獲批時間：2019年12年19日

獲批適應(yīng)證：用于治療BRAF V600突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療

達(dá)拉非尼是一種強(qiáng)效和選擇性BRAF激酶活性抑制劑，曲美替尼是一種可逆的、高選擇性MEK1和MEK2激酶活性的變構(gòu)抑制劑。兩者聯(lián)合治療，針對BRAF V600突變陽性黑色素瘤的驅(qū)動突變靶點(diǎn)，可以使病灶得到快速且顯著的緩解，并改善患者的無進(jìn)展生存。

多項全球關(guān)鍵性臨床研究結(jié)果顯示，對比靶向單藥治療，泰菲樂聯(lián)合邁吉寧可幫助BRAF V600突變黑色素瘤患者，得到更高的疾病緩解，實(shí)現(xiàn)更長的無進(jìn)展生存。

首個本土卵巢癌創(chuàng)新藥

藥品名稱：尼拉帕利(商品名：則樂)

研發(fā)藥企：再鼎醫(yī)藥

獲批時間：2019年12月27日

獲批適應(yīng)證：用于含鉑化療完全或部分緩解的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者維持治療

尼拉帕利是全球第三個上市的PARP抑制劑產(chǎn)品，也是全球第一個獲批的適用于所有鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者群體、而無論BRCA是否突變的PARP抑制劑，一項Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，不管患者是否存在胚系BRCA突變，尼拉帕利都能不同程度延長卵巢癌患者中位無進(jìn)展生存期(PFS)，幫助延緩復(fù)發(fā)、延長患者生存，提高生活質(zhì)量。

臨床研究顯示，與安慰劑組相比，在gBRCA突變患者中，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降73%，PFS延長至4倍(21個月對比5.5個月);在無gBRCA突變組患者中，疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了55%，PFS延長2倍以上。

目前尼拉帕利尚未獲批用于晚期卵巢癌一線維持治療，再鼎醫(yī)藥計劃即將向國家藥監(jiān)局提交尼拉帕利作為對鉑類應(yīng)答的卵巢癌患者一線單藥維持治療的補(bǔ)充新藥申請。

第四個國產(chǎn)PD-1單抗

藥品名稱：替雷利珠單抗注射液(商品名：百澤安)

研發(fā)藥企：百濟(jì)神州

獲批時間：2019年12月27日

獲批適應(yīng)證：替雷利珠單抗是一款在研人源性IgG4抗PD-1單克隆抗體，臨床前數(shù)據(jù)顯示，抗體藥物在與巨噬細(xì)胞表面Fc受體結(jié)合后，會激活抗體依賴性巨噬細(xì)胞介導(dǎo)殺傷T細(xì)胞，阻止了T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，這個效應(yīng)對免疫治療作用有害。

為了解決這一問題，替雷利珠單抗特別對藥物結(jié)構(gòu)中恒定區(qū)域進(jìn)行了改造，去除了與Fc受體結(jié)合的能力，最大限度上減少了與具有Fc受體的巨噬細(xì)胞的結(jié)合，使巨噬細(xì)胞不再攻擊T細(xì)胞，消除或減少免疫治療效果的不利影響。這也是替雷利珠單抗不同于其他抗體的，而與人PD-1受體結(jié)合并阻斷PD-1/PD-L1通路、恢復(fù)機(jī)體抗腫瘤免疫力的機(jī)制與其他PD-1抗體類似。

近日，百濟(jì)神州宣布其公司旗下PD-1藥物百澤安(通用名：替雷利珠單抗注射液，Tislelizumab, BGB- A317)已獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)，用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)患者。這也是目前國內(nèi)市場獲批上市的第六款、國產(chǎn)第四款PD-1單抗藥物。

(來源 醫(yī)谷)